Empagliflosiin aitab südamepuudulikkuse korral

taust

HFpEF-iga (südamepuudulikkus säilinud väljutusfraktsiooniga) on südame lõdvestumisvõime halvenenud. Pooled kõigist südamepuudulikkusega patsientidest kannatavad selle südamepuudulikkuse vormi all. Vasak vatsake on nii paksenenud ja jäik, et ei saa enam nn diastoolses faasis piisavalt paisuda ja verega täita. Selle tulemusena ei pääse järgneva südame kokkutõmbumise, süstoolse faasi ajal organismi enam piisavalt hapnikurikast verd. Praegu pole selle südamepuudulikkuse korral ravimeetodeid, mis võitleksid haiguse põhjustega. Ravimid võivad ainult leevendada patsiendi sümptomeid.

Empagliflosiin pärsib naatriumisõltuvat glükoosi kaastransportööri 2 ja on Saksamaal heaks kiidetud suukaudse diabeediravimina II tüüpi suhkurtõve raviks täiskasvanutel. Empagliflosiini toimet uuriti hiljuti suures kliinilises uuringus, uuringus EMPA-REG OUTCOME, diabeedihaigetel, kellel oli ka kardiovaskulaarne haigus. Üllataval kombel ei vähendanud empagliflosiin mitte ainult üldist suremust ja kardiovaskulaarsete haiguste tõttu surmajuhtumite arvu üle 30%, vaid ka südamepuudulikkuse tõttu hospitaliseerimiste arvu 35% võrreldes platseeboga. Alusmehhanismid on praegu ebaselged. Kuna positiivne mõju ilmnes vaid kahe kuu pärast, kahtlustavad teadlased otsest mõju südamelihasele.

Eesmärkide seadmine

Kliinikus täheldatud mõjude mõistmiseks uurisid professor Samuel Sossalla ümbruse Saksamaa kardiovaskulaarsete uuringute keskuse (DZHK) teadlased laboratoorses tõlkeprojektis, kas empagliflosiin võib avaldada müokardile otsest pleiotroopset toimet [1, 2].

Meetodid ja tulemused

Parandab südamelihase lõõgastumist

Sossalla ja tema kolleegid uurisid koe avastatud inimese südamest, mis võeti südamepuudulikkusega patsientidelt, kui nad said doonorsüdame. Empagliflosiini võimalike otseste müokardimõjude hindamiseks viisid nad läbi ventrikulaarsete trabekulite kontraktiilsuskatseid. Empagliflosiin vähendas oluliselt diastoolset pinget, samas kui süstoolne jõud ei muutunud.

Need tulemused kinnitati diabeetiliste ja mitte-diabeetiliste hiirte müokardis, mis viitab diabeetilistest seisunditest sõltumatutele mehhanismidele.

Molekulaarne selgitus

Toimemehhanismi uurimisel suutsid teadlased näidata, et teatud kontraktiilsete valkude fosforüülimine suurenes kohe pärast empagliflosiini manustamist märkimisväärselt. HFpEF-is seondub nende südamelihase kontraktiilsete valkudega oluliselt vähem fosfaatrühmi kui terves südames ja seega suureneb müofilamentide passiivne jäikus. See tähelepanek selgitab, miks empagliflosiini manustamine suurendab taas südamelihase lõõgastumisvõimet, selgitab esimene autor Pabel.

Veel ühe mõeldava suurenenud lõdvestumisvõime mehhanismi, kaltsiumioonide kontsentratsiooni muutuse südamelihases, suutsid teadlased eksperimentaalselt välja jätta. Nad näitasid, et empagliflosiini manustamine ei mõjutanud ajutist kaltsiumi amplituudi ega diastoolse kaltsiumi taset inimese kardiomüotsüütides.

Kinnitus loommudelis

Empagliflosiini intravenoosne süstimine tuimastatud rottidele HFpEF-ga parandas ehhokardiograafia abil oluliselt diastoolset funktsiooni.

Järeldus

Empagliflosiinil on müokardile otsene pleiotroopne toime, vähendades diastoolset jäikust ja parandades seeläbi diastoolset funktsiooni. Neid toimeid täheldati sõltumata diabeedi olemasolust. Siiani puudub diastoolse düsfunktsiooni ja südamepuudulikkuse farmakoloogiline ravi. Käesolevad tulemused pakuvad vihjeid uutele translatiivsetele uuringutele ja aitavad mõista uuringu EMPA-REG OUTCOME tulemusi.

Kasutades nn tüvirakkude südamelihasrakke, mida saab laboris mitu kuud kasvatada, soovivad Sossalla töörühmad nüüd rohkem teada saada toimemehhanismist ja ka sellest, kuidas empagliflosiin pikas perspektiivis toimib. Sest siiani on nad täheldanud ainult ägedat toimet - isoleeritud südamelihasrakud ei ela laboris üle 48 tunni.