Äge lümfoblastiline leukeemia (ALL)

määratlus

ALL-i iseloomustab hematopoeesi pahaloomuliste, degenereerunud, ebaküpsete lümfirakkude, nn blastide, proliferatsioon ja akumuleerumine luuüdis ja veres. Leukeemilised blastid tõrjuvad normaalse verd moodustava luuüdi ja ilmnevad kõigi kolme rakuliini tsütopeeniad (aneemia, trombotsütopeenia, granulotsütopeenia). Blastide kuhjumine võib mõjutada ja kahjustada ka kõiki teisi lümfisõlme (nt lümfisõlmed, põrn) ja mitte-lümfisüsteemi organeid (nt maks, kesknärvisüsteem, munandid, nahk, luud jne).

Eksperdid eristavad ALL-i alatüüpe B-raku või T-raku tüüpi leukeemia korral mõjutatud lümfotsüütide tüübi põhjal. Arstid teevad geneetilise koostise täpsete muutuste põhjal täiendavaid eristusi. Mõnel patsiendil on Philadelphia kromosoom.

Epidemioloogia

ALLi esinemissagedus kokku on 1,1 / 100 000 aastas. Absoluutne maksimaalne sagedus on alla 5-aastastel lastel (5,3 / 100 000). ALL on lapsepõlves kõige levinum pahaloomuline haigus ja see moodustab umbes 30% lapseea vähkkasvajatest. Pärast seda langeb esinemissagedus pidevalt. Üle 50-aastastel inimestel tõuseb see taas aeglaselt ja saavutab teise sageduse tipu üle 80-aastaselt (2,3 / 100 000). Meessoost on kerge ülekaal (1,4: 1,0).

põhjused

ALL-i patogeneetilised põhjused jäävad valdaval juhul teadmata. Põhimõtteliselt võivad teatud endogeensed ja eksogeensed tegurid olla seotud suurenenud riskiga ALL tekkeks. Nende hulka kuuluvad kaasasündinud defektid DNA parandusmehhanismides, trisoomia 21, aga ka radioaktiivse kiirguse kromosoomikahjustused, kokkupuude müelotoksiliste kemikaalide, kemoterapeutiliste ainete ja kiiritusraviga.

Patogenees

Geneetiline muutus lümfirakus võib põhjustada selle raku pahaloomulise muutuse. See rakk ja tema järglased jagunevad ja paljunevad kontrollimatult. Paljud muteerunud leukeemiarakud akumuleeruvad elundites (eriti lümfiorganites) ja tõrjuvad luuüdis normaalse vereloome rakud. See viib allpool kirjeldatud sümptomiteni.

Enamasti tekivad geneetilised muutused pärast sündi ega ole seetõttu päritavad ega päritavad.

Sümptomid

ALL-i kliiniline pilt tuleneb ühelt poolt sümptomitest, mida saab jälgida normaalse vereloome suureneva puudulikkuse tõttu, ja teiselt poolt elundite infiltreerumisest.

  • Hematoloogilise puudulikkuse sümptomid:
    - aneemia: naha ja limaskestade kahvatus, tahhükardia, düspnoe, pearinglus, jõudluse langus
    - hüpo- või hüperleukotsütoosi korral esinev granulotsütopeenia või normaalne kõrge leukotsüütide üldarv verepildis: palavik, kalduvus infektsioonile
    - Trombotsütopeenia: kalduvus veritsusele, kalduvus hematoomile, petehhiatele
  • Diagnoosimisel nakkus või verejooks (33% patsientidest)
  • Lümfisõlmede suurenemine (60%)
  • Splenomegaalia (60%)
  • Mediastiinumi kasvaja (14% kõigist juhtudest, 60% T-ALL patsientidest)
  • Esialgne kesknärvisüsteemi osalus (7%)
    Võib esineda selliseid sümptomeid nagu peavalu, oksendamine, letargia, kaela jäikus, närvipuudulikkus (eriti kraniaalnärvid) ja ristlõike sümptomid seljaaju kaasamisel.
  • Muu ekstramedullaarse organi osalus (9%)
  • Leukotsütoos (60%)
  • Mõnikord luuvalu, mis võib olla ka haiguse esimene sümptom (eriti lastel).

Haiguse sümptomid arenevad tavaliselt päevade jooksul ja sellega kaasneb kiire füüsilise võimekuse kaotus.

Diagnoos

Esmane diagnoos

KÕIK-i kahtluse korral on luuüdi uuring kohustuslik. 97% -l patsientidest näitab luuüdi massiivset leukeemilist infiltreerumist üle 50% koos vastava erütropoeesi, trombopoeesi ja granulopoeesi piiramisega.
Diagnoosi kindlustamiseks, etapi läbiviimiseks ja võimalike kaasuvate haiguste registreerimiseks on vaja vähemalt järgmisi uuringuid:

  • Haiguslugu ja füüsiline läbivaatus
  • Kaasuvate haiguste üldine seisund ja hindamine
  • Vereanalüüs, diferentsiaalne vereanalüüs, kliiniline keemia, sealhulgas hüübimisdiagnostika ja uriinianalüüs
  • vajadusel HLA tüpiseerimine (kui on olemas tüvirakkude siirdamise potentsiaalne näide)
  • Nakkuslikud uuringud, sealhulgas hepatiit B, C ja HIV seroloogia
  • rasedustest
  • Nimmepiirkonna punktsioon CSF tsütoloogilise diagnostika ja intratekaalse raviga
  • Kujutiseuuringud (rindkere röntgen, kõhu sonograafia, võimalusel rindkere ja kõhu kompuutertomograafia või täiendavad uuringud vastavalt sümptomitele)
  • EKG ja ehhokardiograafia
  • Haridus viljakust säilitavate meetmete ja rasestumisvastaste vahendite vajalikkuse kohta

Luuüdi aspiraate tuleks kliinikus uurida tsütoloogiliselt ja immunoloogiliselt. Võimaluse korral tuleks tugilaboris läbi viia järgmised katsed:

  • Tsütomorfoloogia / tsütokeemia
  • Immunofenotüüpide määramine
    AIEOP-BFM rühm on koostanud konsensusdokumendi laste ALL immunofenotüüpseks diagnoosimiseks
  • Molekuligeneetika BCR-ABL, KMT2A-AFF1 jt.
  • Minimaalne järelejäänud haigus (esmase materjali esitamine)
  • Tsütogeneetika ja molekulaarne tsütogeneetika t (9; 22) tuvastamiseks; t (4; 11).

Oluline on eristada B ja T prekursori ALL ja teisi immunoloogilisi alatüüpe, samuti prognoosiliselt olulisi immunoloogilisi või tsüto- ja molekulaargeneetilisi alarühmi. Lisaks tuleb välja selgitada ravi sihtstruktuurid. Need hõlmavad praegu CD20 ekspressiooni, samuti BCR-ABL translokatsiooni olemasolu ning CD19 ja CD22 tuvastamist. Täielik diagnoosimine on hädavajalik ka eakatel patsientidel, eriti BCR-ABL translokatsiooni suureneva vanuse tõttu.

protsessi kontroll

Minimaalse jääkhaiguse (MRD) kvantifitseerimiseks võib kasutada erinevaid meetodeid, nt. B. Määratletud sulandgeenide või voolutsütomeetria PCR-analüüsid leukeemiale tüüpiliste pinnamarkerite kombinatsioonide tuvastamiseks. MRD-d kasutatakse ravivastuse määratluse täpsustamiseks. Molekulaarne täielik remissioon (CR), mis on määratletud negatiivse MRD staatusena, on oluline tulemusnäitaja induktsiooni- või konsolideerimisravi efektiivsuse mõõtmiseks.

MRD on kogu ravi ajal ja pärast seda väga oluline prognostiline tegur. Molekulaarse CR varajane saavutamine iseloomustab väga soodsa prognoosiga patsientide alamrühma, samas kui püsiva MRD või molekulaarse retsidiiviga patsientidel on pärast esimest konsolideerumisfaasi kõrge retsidiivide sagedus. Ravi ajal ja esimesel aastal pärast ravi lõppu tuleb kontrolli läbi viia umbes iga kahe kuni kolme kuu tagant.

Järelhooldus

Isegi pärast ravi lõppu võivad retsidiivid jätkuda kuni viis aastat pärast esmast diagnoosi. Pärast seda langeb kordumise tõenäosus järsult. Seetõttu on vajalik täiendav regulaarne vereanalüüs ja luuüdi kontroll. MRD uuringud tuleks läbi viia esimesel aastal pärast ravi lõppu iga kolme kuu tagant ja järgmisel aastal iga kuue kuu tagant, et tuvastada võimalikke molekulaarseid ägenemisi.

Kontrolluuringute abil registreeritakse ka ravi pikaajaline mõju. See võib olla aseptiline luu nekroos pärast kortisooni, MDS-i, teisi pahaloomulisi kasvajaid, nt. B. AML, viljatus, hormonaalsed häired ja vaimuhaigused. Kuid enamikku kõigist pikaajalise remissiooniga patsientidest võib pidada tervenenuteks ja nad ei kannata hiliste komplikatsioonide all.

teraapia

ALL ei ole ühtne kliiniline pilt ja seda ei käsitleta kogu maailmas ühtlaselt. Nõue ravile on raviv. Täiskasvanute raviteenuste standard Saksamaal põhineb GMALL-i (Saksamaa täiskasvanute ägeda lümfoblastilise leukeemia uuringukomisjon) uuringutel ja ekspertide soovitustel.

ALL ravi on jagatud mitmeks faasiks: induktsioon, konsolideerimine ja säilitusravi. Induktsioonravi eesmärk on esile kutsuda haiguse CR. CR saavutamine on pikaajalise ellujäämise põhinõue võiParandage haigus. Raviosade konsolideerimine (sealhulgas luuüdi või vere tüvirakkude siirdamine [SZT]) ja säilitusravi aitavad säilitada CR-d.

Noorematele 18-55-aastastele patsientidele järgivad GMALL-ravi soovitused riskidele kohandatud ravistrateegiat pärast ühtset sissejuhatavat ja esimest konsolideeritud ravi. Patsiendid jaotatakse olemasolevate prognostiliste tegurite põhjal riskirühmadesse (vt peatükk „Prognoos“ tabelit 1).

Kõrge ja kõrge riskiga patsientidele manustatakse SCT, samas kui standardriskiga patsientidele manustatakse keemiaravi vahelduvate konsolideerimistsüklitega aastaks. Halva terapeutilise ravivastusega standardriskiga patsiendid, kellele intensiivistamine SCT abil on kasulik, tuvastatakse MRD-kursuse abil.

MRD prognostilise tähtsuse tõttu tüvirakkude siirdamisel tuleb võimalikult varjatud kordumise vältimiseks läbi viia võimalikult sihipärane ravi patsientidel, kellel on pärast esimest konsolideerimisfaasi molekulaarse ravi ebaõnnestumine, sõltumata riskirühmast. SCT tulemuste parandamiseks. Ained blinatumomab või nelarabiin on saadaval B-prekursorite ALL ja T-ALL jaoks.

Faasieelne ravi

Tuumori lüüsi sündroomi vältimiseks tuleb kõigil patsientidel läbi viia faasieelne ravi (deksametasoon, tsüklofosfamiid).

Induktsioonravi alla 55-aastastel patsientidel

Standardravimiteks on vinkristiin ja deksametasoon kombinatsioonis antratsükliini derivaadiga (enamasti dauno- / doksorubitsiin). GMALL-uuringutes kasutatakse ka asparaginaasi pegüleeritud kujul.

Teises induktsioonifaasis lisatakse täiendavaid ravimeid (tsüklofosfamiid, tsütosiinarabinosiid, 6-merkaptopuriin) ja intratekaalset profülaktikat metotreksaadiga.

Tähtsad uued induktsioonravi elemendid on asparaginaasravi intensiivistamine annuse suurendamise teel ja CD20-vastaste antikehade lisamine CD20-positiivses ALL-is.

Konsolideeriv teraapia

Konsolideerimisteraapial on väga erinevaid rahvusvahelisi kontseptsioone ja üksikute elementide tõhusust saab vaevalt individuaalselt tõendada. Olemasolevad andmed viitavad siiski sellele, et tsükliline konsolideeriv ravi muutuvate ainetega ja eriti suurte annuste metotreksaadi, suure annuse tsütarabiini intensiivne kasutamine, asparaginaasi suurenenud annuse intensiivsus ja induktsioonravi kordamine (reinduktsioon) on soodsad . On hädavajalik, et konsolideerimisravi teraapiaplokid viiakse läbi võimalikult kiiresti.

Säilitusravi

Säilitusravi on kõigi KÕIGI patsientide (välja arvatud täiskasvanud B-ALL / Burkitti leukeemiaga patsientide) ravistandard, kes ei saa SCT-d pärast konsolideerimis- ja intensiivistustsüklite lõppu. Säilitusravis manustatakse metotreksaati nädalas ja suu kaudu merkaptopuriini iga päev.

Tüvirakkude siirdamine

Allogeenne SCT on oluline remissioonijärgse teraapia osa ALL-is täiskasvanutel. Kasutatakse nii pere kui ka kolmandate isikute annetajaid.

Esimese CR-i siirdamist otsitakse kõigilt kõrge riskiga omadustega patsientidelt. See on umbes pool GMALL-uuringutes osalenud patsientidest. Esimese remissiooni korral ei soovitata siirdamist standardriskiga patsientidel, kuna nende elulemus ületab isegi tavapärase keemiaravi korral üle 60%.

SCT näidustus on standardriskiga patsientidel, kellel on molekulaarne retsidiiv või ravi ebaõnnestunud.

Tõhustatud intratekaalne ravi

Esialgse kesknärvisüsteemi kaasamise korral tuleb intensiivistada intratekaalset ravi kaks kuni kolm korda nädalases annuses kuni lööklaine kliirensini ja üks või kaks täiendavat konsolideerivat annust. Kui metotreksaati tilgutatakse sageli intratekaalselt, tuleb mukosiidi profülaktikaks teha leukovoriini päästmine.

Ph / BCR-ABL-positiivse ALL ravi

Türosiinikinaasi (TK) inhibiitorite, eriti imatiniibi kasutamine on selle alarühma prognoosi märkimisväärselt parandanud. Noorematel patsientidel kasutatakse imatiniibi koos keemiaraviga. Vanemad patsiendid, kellel on Ph + ALL, reageerivad tavapärasele keemiaravile halvemini. Siiani on imatiniibi induktsioonravi lähenemist monoteraapiana uuritud peamiselt uuringutes. Praegu soovitatakse GMALL-ravisoovituses jätkuvalt imatiniibi manustada kombinatsioonis vinkristiini / deksametasooniga ja indutseerimiseks intratekaalset profülaktikat. See skeem põhineb Euroopa uuringul dasatiniibiga. Dasatiniibi ja imatiniibi selget eelist ei ole veel näidatud.

Taandumine

B-prekursori ALL varajaste retsidiivide ja tulekindlate retsidiivide ravis annavad standardsed kemoteraapiad oluliselt halvemaid tulemusi kui uued blinatumomabi või inotuzumabi kasutatavad immunoteraapiad. Lisaks tsütokiini vabanemise sündroomile on blinatumomabi kasutamise eririskidena asjakohased neuroloogilised sündmused. Deksametasooni kasutamise varajase sekkumise eesmärk on vältida tõsiseid kõrvaltoimeid, mis põhjustavad ravi katkestamise. Ravi inotuzumabiga võrreldi standardraviga z. B. febriilse neutropeenia osas mõnedes aspektides paremini talutav. Spetsiifilise kõrvalnähuna kirjeldati veno-oklusiivse haiguse (VOD) riski.

Samuti teatati paljulubavatest andmetest geneetiliselt muundatud T-rakkude kasutamise kohta.

T-ALL korral on T-rakuspetsiifiline puriini analoog nelarabiin lubatud relapsi raviks.

B- ja T-liini ALL hilise kordumise korral on esimene võimalik ravivõimalus algselt efektiivse induktsioonravi kordamine. ALL-i (nt kesknärvisüsteemi, munandite) ekstramedullaarseid retsidiive ravitakse ka intensiivse süsteemse raviga, millele järgneb SCT.

Teraapia ja vanus

ALL-iga eakate patsientide ravi

Suurenenud induktsioonisuremuse tõttu vähenevad remissioonimäärad vanuse kasvades ja on üle 65-aastaste puhul 60–80%. Mõõdukalt intensiivse, vanusele kohandatud raviga avaldatud uuringute üldine elulemus on 20–40%. Oluline on otsustada, kas üksikule patsiendile võib tema bioloogilise vanuse põhjal anda mõõdukalt intensiivset keemiaravi või kas palliatiivset ravi, nt. B. tuleb läbi viia vastavalt Fraili patsientide GMALL-protokollile.

Vanematele ALL-i patsientidele alates 56-aastastest on saadaval praegune GMALL-ravi soovitus, mis sisaldab lisaks vähendatud annusega kemoteraapiale ka molekulaarset ravi (imatiniib) ja antikehade ravi (nt anti-CD20). Samuti võib kaaluda vähendatud annusega konditsioneerimisega allogeenset siirdamist.

Patsientide jaoks, kellel mõõdukalt intensiivne kemoteraapia ei ole kaasuvate haiguste tõttu võimalik, võib ravi läbi viia vastavalt GMALL-ravi soovitusele Fraili patsientidele. Ph + ALL-ga eakatel patsientidel on imatiniibi, dasatiniibi või nilotiniibi hea elukvaliteediga monoteraapia korral võimalik pikaajalisem remissioon saavutada. Kui ravi ebaõnnestub, võib üleminek Dasatinib Passager'ile olla edukas.

KÕIKIDE teraapia lapsepõlves

Lapsepõlves ALL-i raviks on saadaval ekspertide soovitused S1 juhisena.

Ravi on stratifitseeritud, kasutades prognoosivate tegurite kombinatsiooni, mis registreeritakse diagnoosimisel. Olulisemad kasutatud tsütostaatikumid on kokku võetud tabelis 2:

Ravi osa

Tsütostaatikumid

I. Induktsioonravi (5 nädalat) koos järgneva induktsiooni konsolideerimisega
(4 nädalat)

Prednisoon või deksametasoon, vinkristiin, daunorubitsiin, asparaginaas, metotreksaat, tsüklofosfamiid, tsütarabiin, 6-merkaptopuriin, etoposiid, tioguaniinII ekstra kambriravi
(8 nädalat)
Merkaptopuriin, metotreksaatIII. Taasravi
(7 nädalat)Deksametasoon, asparaginaas, doksorubitsiin, vinkristiin, tsütarabiin, tsüklofosfamiid, tioguaniinIV Säilitusravi
(kuni 2 aastat pärast diagnoosi)Merkaptopuriin (või tioguaniin), metotreksaat

T (9; 22) translokatsiooniga patsientidele soovitatakse türosiinikinaasi inhibiitori (nt imatiniib) täiendavat pidevat manustamist.

Allogeenne vereloome tüvirakkude siirdamine (HSCT) esimese remissiooni korral koos HLA-identse õe-venna doonoriga või hästi sobitatud seotud või mitteseotud doonorilt on näidustatud ainult juhul, kui kordumise oht on selgelt suurenenud. Lisaks uuritakse, kas tsütoloogiliselt täieliku remissiooniga patsientidel, kellel on MRD tuvastamise põhjal endiselt märkimisväärne jääkhaigus, on kasu allogeensest HSCT-st.

Subkliinilise kesknärvisüsteemi osaluse (<5 rakku / mm3 CSF koos blastidega või ilma) raviks on kesknärvisüsteemi kiiritamine näidustatud ainult suurenenud kordumise riskiga patsientidel. Kesknärvisüsteemi kordumise tõenäosuse minimeerimiseks tundub eriti efektiivne intratekaalne ja süsteemne ravi metotreksaadi suurtes annustes ning metotreksaadi, võib-olla tsütarabiini ja prednisooni intratekaalne manustamine.

Säilitus- või pikaajalist ravi tehakse 6-merkaptopuriini (50 mg / m2 / die) ja metotreksaadiga p.o. (20 mg / m2 1x nädalas), mis viiakse läbi ühtlaselt kõigi teraapia harude puhul kuni kogu ravi kestuseni 24 kuud. Ravi kontrollitakse leukotsüütide või lümfotsüütide arvu alusel. Sihtmärgiks on leukotsüütide arv 2 0003 000 / mm3 ja lümfotsüütide arv> 300 / mm3.

Ägenemise korral otsitakse uut remissiooni uuendatud induktsioonravi abil. Ebasoodsa riskiprofiiliga (varajane / väga varajane luuüdi retsidiiv, T-ALL taasteke) või ebapiisava ravivastusega patsiendid induktsioonravile (MRD tase> 10-3) vajavad remissiooni intensiivistamiseks ja säilitamiseks allogeenset HSCT-d.

Teraapia uuringud

Haruldaste haiguste puhul, näiteks ALL, on ainus viis ravi optimeerimiseks kombineerida ravi ja kliinilised uuringud ravi optimeerimise uuringutes. Saksamaal ravitakse enamikku täiskasvanud ALL-i patsientidest kliinilistes uuringutes või vastavalt GMALL-ravi soovitustele.

prognoos

Pärast intensiivravi on paranemise määr täiskasvanutel 40–50% ja lastel umbes 85%. GMALL-uuringutes praegu kehtivad prognostilised tegurid on kokku võetud järgmises tabelis.

Tabel 1: ALL-i ebasoodsad prognostilised tegurid täiskasvanutel

Kõrge valgevereliblede arv> 30 000 / µl B-prekursori ALL-igaAlamtüüppro B, varajane T, küps THiline CR> 3 nädalat (pärast teist induktsiooni)Tsütogeneetilised / molekulaarsed aberratsioonidt (9; 22) - BCR ELT
t (4; 11) - KMT2A-AFF1KarüotüüpKompleksne kõrvalekalleMinimaalne jääkhaigusMRD tase üle 10-4 pärast varajast konsolideerumist
MRD suureneb pärast molekulaarset CR üle 10-4

Riskigrupid määratletakse nende tegurite põhjal:

  • Standardne riskirühm (ilma ebasoodsate prognostiliste teguriteta)
  • Kõrge riskigrupp (vähemalt üks ebasoodne prognostiline tegur).

profülaktika

Leukeemia ennetamiseks puuduvad strateegiad. Kesknärvisüsteemi ägenemiste tõhusa profülaktika rakendamine ALL ravis on siiski määrava tähtsusega. Kesknärvisüsteemi ägenemiste tekkimise riskitegurid on T-ALL, küps B-ALL / Burkitti leukeemia ja diagnoosimisel kõrge valgete vereliblede arv. Saadaval on järgmised ravimeetodid:

  • intratekaalne ravi metotreksaadiga
  • kolmekordse kombinatsiooniga (metotreksaat, tsütarabiin, steroid)
  • süsteemne suurte annuste ravi metotreksaadi ja / või tsütarabiiniga
  • Kolju kiiritamine.
!-- GDPR -->