Krooniline müeloidleukeemia (CML)

määratlus

CML on kloonne müeloproliferatiivne neoplasm. Seda iseloomustab translokatsioon t (9; 22) (q34; q11), mis viib Philadelphia (Ph) kromosoomi moodustumiseni. Saadud sulandvalk BCR-ABL1 vastutab mõjutatud pluripotentse vereloome tüviraku onkogeense transformatsiooni eest.

Epidemioloogia

Ligikaudu 20% kõigist leukeemia juhtudest on CML. See on kõige tavalisem täiskasvanutel, vanusega pidevalt suureneb. Keskmine esialgne diagnoos on 65 aastat. Haiguse esinemissagedus on umbes 1,2 kuni 1,5 / 100 000 elanikku aastas. Mehi mõjutab see veidi sagedamini kui naisi. Praegu on KML-i patsientide aastane suremus umbes 1,7%.

põhjused

KML täpne põhjus pole teada. Arvatakse, et ioniseeriv kiirgus, viirused või kemikaalid on luuüdis pluripotentse tüviraku pahaloomulise degeneratsiooni käivitavad tegurid.

Patogenees

CML on luuüdi tüvirakkude haigus. Iseloomulikku kõrvalekalduvat Ph-kromosoomi saab tuvastada 90–95% -l CML-i patsientidest, mis moodustub vastastikuse translokatsiooni kaudu kromosoomide 9 ja 22 pikkade õlavarrete vahel (t (9; 22) (q34; q11)). Molekulaarsel tasandil viib ümberkorraldus geenide ABL1 (Abelson) ja BCR (murdepunkti klastri piirkond) liitumiseni. Tulemuseks on konstitutiivse türosiinikinaasi aktiivsusega sulandvalk BCR-ABL1. BCR-ABL1 sulandvalk toimib onkogeenina ja vastutab mõjutatud vereloome tüviraku suurenenud ja kontrollimatu paljunemise eest. Mõne aasta pärast võib täheldada rakuklooni domineerimist. Normaalne vereloome surutakse järk-järgult alla.

5-10% kroonilise faasi CML-i patsientidest on Ph-variandid variandid või märkimisväärne karüotüüp. Mõned neist kõrvalekalletest ei ole tsütogeneetiliselt nähtavad. Fluorestsentsi in situ hübridisatsiooni (FISH) või RT-PCR abil saab BCR-ABL1 geeni endiselt tuvastada kahel kolmandikul nendest Ph-kromosoomi negatiivsetest patsientidest.

Diagnoosimise ajal leitakse kroonilises faasis vähemalt 10% CML-i patsientidest ka kromosomaalseid muutusi, mis tavaliselt kuulutavad progresseerumist kiirendatud faasi või plahvatuskriisi.

Sümptomid

Haiguse loomulikul kulgemisel täheldatakse kolme faasi: krooniline faas, kiirendusfaas ja plahvatuskriis.

Haiguse algus on tavaliselt aastaid asümptomaatiline. See nn CML-i krooniline faas võib kesta mõnest kuust aastakümneni ja seda iseloomustab leukotsütoos koos pideva nihkega vasakule ja järk-järgult erineva astmega splenomegaalia. Sageli on aneemia. Sageli täheldatakse trombotsüütide arvu suurenemist.

Järgmisel kursusel (kiirendusfaas) suureneb blastide osakaal veres ja võivad esineda järgmised sümptomid:

  • Kurnatus
  • nõrkus
  • Söögiisu kaotus
  • Kaalukaotus
  • Luuvalu
  • Ülemise kõhu ebamugavustunne (splenomegaaliast).

Niinimetatud lööklaine kriisi korral on lõhkemiste osakaal veres üle 30%. Verejooks, aneemia ja infektsioon tekivad progresseeruva luuüdi puudulikkuse tõttu. Plahvatuskriis tähistab haiguse lõppjärku ja viib surma.

Kui leukotsüütide arv on väga suur, võib aeg-ajalt tekkida leukeemiliste trombide põrnainfarkt või võrkkesta veeni oklusioon.

Diagnoos

Esmane diagnoos

Peaaegu kõigil juhtudel on täiskasvanutel diagnoosimise ajal KML kroonilises faasis. Lastel on haiguse esilekerkimise osakaal haiguse kaugelearenenud faasis suurem - 5–8%. Vereanalüüsi käigus diagnoositakse seda haigust sageli juhusliku leiuna.

Järgmised uuringud on diagnoosi jaoks määravad:

  • Anamneesis: väsimus, nõrkus, isutus, kaalulangus, luuvalu või ebamugavustunne ülakõhus suurenenud põrnaga
  • Füüsiline eksam: maksa ja põrna suurus
  • Vereanalüüs: diferentsiaalse vereanalüüsiga leukotsüüdid, trombotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit
  • perifeerne veri: multipleksne PCR BCR-ABL1 ärakirjadel
  • Luuüdi aspiraat: tsütoloogia (blastid, basofiilid, megakarüotsüütide morfoloogia, pidev vasak nihe), tsütogeneetika (metafaasianalüüs)
  • Luuüdi biopsia: fibroos, blastide arv ja jaotus.

Lavastus

Kiirendatud faasi ja plahvatuskriisi kriteeriumid on kokku võetud allpool. Need kriteeriumid kehtivad nii lastele kui ka täiskasvanutele.

Vastavalt Euroopa LeukemiaNeti (ELN) määratlusele määrab kiirendatud faasi olemasolu üks järgmistest kriteeriumidest:

  • 15–29% blastib veres või luuüdis
  • Blastid pluss promüelotsüüdid veres või luuüdis> 30% (<30% blastidega)
  • ≥ 20% basofiilidest veres või luuüdis
  • Ravist sõltumatu trombotsütopeenia <100 000 / µl
  • Trombotsüüdid> 1 000 000 / µl
  • äsja loodud klonaalne evolutsioon
  • luuüdi progresseeruv fibroos
  • progresseeruv splenomegaalia ja valgete vereliblede tõus, mis ei allu ravile.

Vastavalt WHO määratlusele alates 2016. aastast määrab kiirendatud faasi olemasolu vähemalt üks järgmistest kriteeriumidest:

  • Püsiv või suurenev leukotsütoos (> 10 000 / µl), ei allu ravile TKI-ga
  • Püsiv või süvenev splenomegaalia, mis ei allu TKI ravile
  • Püsiv trombotsütoos (> 1 000 000 / µl)
  • Püsiv trombotsütopeenia (<100 000 / µl) olenemata ravist TKI-ga
  • > 20% basofiilidest PB-s
  • 10–19% plahvatusi PB-s ja / või KM-is
  • Täiendavad tsütogeneetilised aberratsioonid Ph + rakkudes diagnoosimiseks, sealhulgas "peamised aberratsioonid marsruudil" (2. Ph, +8, iso (17q), +19), kompleksne karüotüüp või aberratsioonid, mis hõlmavad 3q26.2
  • Kõik uued klonaalsed kromosomaalsed kõrvalekalded TKI-ga töödeldud Ph + rakkudes.

TKI-le reageerimise ajutiste kriteeriumidena kehtivad järgmised tingimused:

  • Hematoloogiline resistentsus esimese TKI suhtes (või puudub täielik hematoloogiline vastus esimesele TKI-le) või
  • Kõik hematoloogilised, tsütogeneetilised või molekulaarsed tõendid resistentsuse kohta 2 järjestikuselt manustatud TKI-le
  • 2 või enama BCR-ABL1 mutatsiooni esinemine ravi ajal.

Vastavalt ELN-i määratlusele määrab plahvatuskriisi olemasolu üks järgmistest kriteeriumidest:

  • ≥ 30% blastib vere- või luuüdis või
  • Tõendid ekstramedullaarse lööklaine leviku kohta.

Vastavalt WHO 2016. aasta määratlusele määrab plahvatuskriisi olemasolu üks järgmistest kriteeriumidest:

  • ≥ 20% blastib vere- või luuüdis või
  • Tõendid ekstramedullaarse lööklaine leviku kohta.

Haiguse kulgu jälgimine

TKI-ravile reageerimise hindamiseks tuleks kasutada molekulaarseid, tsütogeneetilisi ja hematoloogilisi parameetreid.

Tsütogeneetiline seire

Tsütogeneetiline jälgimine peaks põhinema hepariniseeritud luuüdis saadud metafaasidel. Ph-positiivsete metafaaside osakaal peaks olema seotud vähemalt kahekümne hinnatud metafaasiga.

Molekulaarne seire

BCR-ABL1 mRNA kvantifitseerimiseks perifeerses veres viiakse 10 ml EDTA-ga antikoaguleeritud verest kvantitatiivne RT-PCR. BCR-ABL1 ärakirjadele viidatakse rahvusvahelisel skaalal. Uuringute intervallid peaksid olema kolm kuud ja neid saab pikendada kuue kuuni, kui remissioon on hea ja kuur on stabiilne, kuid pärast TKI katkestamist tuleks seda lühendada nelja kuni kuue nädalani.

Ägenemise korral järjestati üle 100 erineva kinaasi domeeni mutatsiooni. Spetsiifilise mutatsiooni tundmine aitab valida alternatiivse TKI-ravi.

Remissiooni kriteeriumid

TKI-ravile reageerimise hindamiseks võetakse arvesse tsütogeneetilist vastust (rakkude protsent, milles Ph-kromosoom on tuvastatav), molekulaarset vastust (BCR-ABL mRNA olemasolu) ja hematoloogilisi kriteeriume.

aegebaõnnestudahoiatusOptimaalne vastusdiagnoos Kõrge riskiskoor;
Täiendav tsütogeneetiline
Aberratsioonid: + Ph, +8, +19, iso, -7, 3q aberratsioonid, kompleksne aberrantne karüotüüp 3 kuudPuudub täielik hematoloogiline remissioon
Ph> 95%Ph 36-95%
BCR-ABL1> 10%Ph ≤35%
BCR-ABL1 ≤10%6 kuudPh> 35%
BCR-ABL1> 10%Ph 1-35%
BCR-ABL1> 1–10%Ph 0%
BCR-ABL1 ≤1%12 kuudPh ≥1%
BCR-ABL1> 1%BCR-ABL1> 0,1–1%BCR-ABL1 ≤0,1%> 18 kuud BCR-ABL1 ≤0,01%Igal ajal

Ulatusliku molekulaarse remissiooni kaotus koos vähemalt viiekordse BCR-ABL1 suurenemisega

Täieliku remissiooni hematoloogilised kriteeriumid on järgmised:

  • Valged verelibled <10 000 / µl
  • Basofiilid <5%
  • vere diferentsiaalses loendis ei ole müelotsüüte, promüelotsüüte ega müeloblaste
  • Trombotsüüdid <450 000 / µl
  • Põrn pole käega katsutav.

teraapia

Teraapia eesmärk on vereanalüüsi ulatuslik normaliseerimine remissiooni mõttes. Kui üldises elulemuses pole erinevust, valitakse individuaalselt eelistatud TKI efektiivsuse ja kõrvaltoimete spektri põhjal, võttes arvesse individuaalseid riskitegureid.

Esimese rea ravi

Imatiniib 400 mg / päevas oli kõigi kroonilise faasi CML-patsientide esmavaliku ravi standard pärast BCR-ABL1 positiivsuse kinnitamist kuni ravi optimeerimise andmete avaldamiseni.

Imatiniibi suurenenud annus suutis parandada remissiooni määra suboptimaalse ravivastusega patsientidel.

Pärast Imatiniibi edukust töötati välja teised parema efektiivsusega TKI-d (teise põlvkonna inhibiitorid).

  • Nilotiniib (2 x 300 mg päevas),
  • Dasatiniib (100 mg / päevas) ja
  • Bosutiniib (400 mg päevas).

Esmavaliku ravis näitas 400 mg imatiniibiga päevas paremat efektiivsust tsütogeneetilise ja molekulaarse remissiooni kõrgem määr ning nilotiniibi ja dasatiniibi varajaste kiirendusfaaside või lööklaine kriiside vähenemine. Elulemuse määra ei saanud parandada teise põlvkonna inhibiitorite kasutamine võrreldes imatiniibiga.

Pikaajalisi remissioone täheldati pärast imatiniibi ja pegüleeritud alfa-2a-interferooni kombinatsiooni isegi pärast imatiniibi kasutamise lõpetamist. Võimalik on säilitusravi alfainterferooniga vastavalt TKI-le.

TKI võõrutusuuringud näitasid pärast sügava molekulaarse remissiooni saavutamist ohutu eemaldamise teostatavust.

Teise rea teraapia - TKI

Teise rea ravi valik põhineb kliinilistel kriteeriumidel ja BCR-ABL1 mutatsioonide olemasolul. Kokku viie heakskiidetud TKI ja ühe väljatöötamisel oleva ravimi kättesaadavus võimaldab tsütogeneetilisel ja molekulaarbioloogilisel vastusel põhinevat individuaalset ravi vastavalt kliinilistele kriteeriumidele kõrvaltoimete spektri osas ja vastavalt mutatsioonitaatusele primaarsele resistentsusele. teraapia.

TKI-d on heaks kiidetud krooniliseks ja kiirenenud faasiks pärast imatiniibi ebaõnnestumist järgmiste annusesoovitustega:

  • Nilotiniib 2 x 400 mg päevas
  • Dasatiniib 100 mg päevas
  • Bosutiniib 500 mg päevas.

T315I mutatsiooniga patsientidel on efektiivsus tõestatud ainult ponatiniibi suhtes.

Teise liini teraapia - allogeense vereloome tüvirakkude siirdamine

Ravivõimalused patsientidele pärast standardravi ebaõnnestumist hõlmavad lisaks alternatiivsete TKI-de kasutamisele ka patsiendi kaasamist kliinilisse uuringusse või allogeensete tüvirakkude siirdamist.

Teraapia kiirendatud faasis

KML progresseerumise mehhanism on heterogeenne ja seda pole veel täielikult mõistetud. See on enamasti mitmeastmeline protsess, kus esinevad kromosomaalsed ja molekulaarsed sündmused. KML kaugelearenenud faasis ravi valimisel tuleb arvestada, kas progresseerumine tuleneb TKI resistentsusest või on patsient TKI-naiivne. Igal juhul, sõltuvalt individuaalsest olukorrast, tuleks eelistada teise põlvkonna inhibiitoreid suuremates annustes ja sobivatel patsientidel kaaluda allogeense tüvirakkude siirdamise võimalust.

Teraapia plahvatuskriisis

Enne TKI kasutamist võib lühiajalise remissiooni saavutamiseks kasutada järgmisi toimeaineid:

  • Hüdroksüuurea
  • Tsütarabiin (tsütosiinarabinosiid)
  • Antratsükliinid
  • Vincristine
  • Deksametasoon.

BCR-ABL1 resistentsusmutatsioonid

TKI-ravi ajal võib aeg-ajalt nõrgeneda kuni ravimi efektiivsuse vähenemiseni. Imatiniibiresistentsuse kõige levinum põhjus on punktmutatsioonid BCR-ABL1. Nüüd on teada rohkem kui 100 mutatsiooni. Kui BCR-ABL1 koormus suureneb rohkem kui viis korda koos hea molekulaarse remissiooni samaaegse kadumisega (BCR-ABL1> 0,1%), on soovitatav mutatsioonianalüüs. Kui mutatsioonid tekivad efektiivsuse täieliku kadumisega, nt. B. domineerivas kloonis olevad Y253F / H, E255K / V või T315I tuleks kiiresti katkestada, et vältida TKI resistentsete rakkude edasist valimist. Sõltuvalt mutatsioonist võib olla mõttekas kasutada teistsugust TKI-d.

Esmavalikravi lastel ja noorukitel

Andmed laste kohta on väga hõredad. Imatiniibi kasutamiseks (heaks kiidetud 2003. aastal) on saadaval andmed kroonilise faasi 140 patsiendiga registreeritud uuringust “CML-paed-II”, milles osales 140 patsienti kroonilises faasis. Euroopa Ravimiamet (EMA) kiitis nilotiniibi kasutamiseks lastel heaks 2017. aasta novembris. Dasatinibi heakskiitu lastele laiendati 2018. aastal.

Imatiniibravi ajal lastel ja noorukitel olid kõige sagedasemad 3/4 astme kõrvaltoimed neutropeenia (49%), trombotsütopeenia (27%), aneemia (66%) ja suurenenud transaminaaside aktiivsus (7%) ning esinesid kõige sagedamini esimesel kaks aastat imatiniibravi. Pikkuse kasvu aeglustumine toimub spetsiaalselt lastel ja seda rohkem väljendub see, mida nooremad on lapsed diagnoosi ajal. Nilotiniibi ja dasatiniibi kohta pole veel andmeid. Valgete vereliblede arv suureneb sõltuvalt vanusest, eriti lastel.

Aktiivõpe

Võimaluse korral tuleks patsiendid kaasata kliinilistesse uuringutesse või registritesse; see on lastele ja noorukitele kohustuslik. Siin on patsiendil juurdepääs uusimatele teaduslikele avastustele ning teda ravitakse uuenduslike ravimite ja vastavalt ajakohaste ravistrateegiatega.

prognoos

Enne ravimite kättesaadavust oli CML halvima prognoosiga müeloproliferatiivse neoplaasia haigus. CML-i ravi muutis Imatiniibi kasutuselevõtt revolutsiooniliselt. Kõigis prognostilistes rühmades ja igas vanuses oli imatiniib selgelt parem kui varem läbi viidud ravimeetodid. Allpool heaks kiidetud TKI-d on veelgi tõhusamad. Tänapäeval on KML-i patsientide eeldatav eluiga peaaegu sama mis normaalse populatsiooni oma.

Ühes uuringus erines CML-i Ph-kromosoomi-negatiivse vormi kliiniline pilt olulisemalt "tüüpilisest" CML-st ja selle prognoos oli oluliselt kehvem. Haiguse progresseerudes suureneb täiendavate kõrvalekalletega juhtumite osakaal umbes 80% -ni. Sageli esinevaid muutusi nimetatakse peamisteks kõrvalekalleteks marsruudil ja need on seotud halva prognoosi ja suurema progresseerumisega.

Kliinilised prognostilised hinded

Seni kasutatud prognoosiskoorid on Sokali ja Hasfordi hinnangud (EURO skoor). Need töötati välja enne, kui TKI oli saadaval, ja sobivad lastele vähem. Uus skoor loodi ja kinnitati registri raames osana Euroopa ravi ja tulemuste uuringust (EUTOS), kus uuriti imatiniibi esmavalikut. EUTOS-skoor kasutab täieliku tsütogeneetilise remissiooni saavutamise tõenäosuse prognoosimiseks perifeerses veres basofiilide protsenti ja põrna suurust diagnoosimise ajal. Põrna suhteline suurus ja vanusega seotud muutuv keha suurus muudavad laste kasutamise raskeks. Võttes arvesse CML-spetsiifilist ellujäämist, loodi "EUTOSi pikaajalise ellujäämise (ELTS) skoor", mille eelistatud rakendamine on soovitatav täna. ELTS-skoor on täiskasvanute jaoks väljakujunenud skooridest ainus, mis määrab kohordi, kus statistiliselt oluliselt madalam on progressioonivaba elulemus, sealhulgas alaealiste puhul.

profülaktika

Puuduvad tõendid tõhusate ennetusmeetmete kohta.

Rasedus

Teratogeense riski tõttu ei ole rasedus TKI-ravi korral võimalik. Seetõttu on lapsi soovivatel patsientidel vaja individuaalseid meetmeid, mis võimaldavad raseduse ajal remissiooni säilitada ilma TKI-d kasutamata.