Difuusne suur B-rakuline lümfoom (DLBCL)

määratlus

Difuusne suur B-rakuline lümfoom (DLBCL), täpsustamata (NOS), on lümfisõlmne neoplasm. WHO klassifikatsiooni järgi on see üks nn mitte-Hodgkini lümfoomidest, mida peetakse lümfisüsteemi vähiks. Mitte-Hodgkini lümfoomide eri tüüpe eristatakse kliiniliste parameetrite, histoloogiliste omaduste, immuunfenotüübi, neile iseloomuliku seose nakkusohtlike ainetega ja nende geneetiliste kõrvalekallete (muutuste) põhjal. DLBCL eeldab immuunsüsteemi teatud rakutüüpi, küpseid B-rakke. DLBCL-le on iseloomulikud kiiresti kasvavad lümfisõlmede, põrna, maksa, luuüdi ja muude organite kasvajad. Ravimata jätmisel on agressiivne vähk surmaga lõppenud.

Epidemioloogia

Umbes 30–40% kõigist lümfoomidest on DLBCL kõige levinum mitte-Hodgkini lümfoomi tüüp. Igal aastal saab selle Saksamaal 100 000 inimesest umbes seitse. Uute patsientide arv on viimase paarikümne aasta jooksul suurenenud. Mehed kannatavad sagedamini kui naised ja haiguse tipp on vanuses 60–70 aastat. DLBCL-i tekkimise oht suureneb vanusega ja etniliselt võttes mõjutab DLBCL kaukaaslasi sagedamini kui aasialasi või aafriklasi.

põhjused

DLBCL-i täpne põhjus pole siiani teada. Kuid selle moodustumine on tingitud geneetilistest muutustest. DLBCL-i ja sellega seotud geneetiliste kõrvalekallete tekkeriski võivad suurendada mitmed tegurid. Nende hulka kuuluvad immunosupressioon, mitmesugused infektsioonid, ultraviolettkiirgus ja teatud herbitsiidid, näiteks 2,4-diklorofenoksüäädikhape ja pestitsiidid. Pärilikud immuunhaigused, nagu Wiskott-Aldrichi sündroom, on samuti seotud suurenenud riskiga. See X-seotud retsessiivne pärilik haigus põhjustab hüübimishäire ja immuunsüsteemi kahjustuse. Ligikaudu 15% nendest patsientidest areneb DLBCL, kaasates sageli kesknärvisüsteemi (KNS). Kuid ka patsientidel, kellel ravimid on immunosupresseeritud, areneb DLBCL tõenäolisemalt kui teistel. Nagu ka autoimmuunhaigusega patsiendid. Pole harvad juhud, kui need lümfoomid on Epsteini-Barri viiruse (EBV) suhtes positiivsed.

Pole üllatav, et EBV on üks levinumaid viirusnakkusi, mis on viiruse suhtes kahtlane, koos HIV, HTLV-1 (inimese T-raku lümfotroofne viirus 1), HHV8 (inimese herpesviirus 8) ja HCV (C-hepatiidi viirus) Olla DLCBL. Nendel viirushaigustel on ühine see, et need on sageli kroonilised ja viirused püsivad kehas kogu elu.

Patogenees

Sarnaselt põhjustega on ka DLBCL-i patogeneesil suur huvi uurimise vastu. Lümfoomide täpset arengut ei saa kõigi patsientide jaoks selgitada. Mitte-Hodgkini lümfoomid pärinevad lümfikoest. Üksikud kasvajad pärinevad valgetest verelibledest, mida nimetatakse lümfotsüütideks. Kui seal esinevad mutatsioonid, võivad need rakud degenereeruda ja põhjustada vähki. Miks nad degenereeruvad, pole sageli teada. Mitte-Hodgkini lümfoomi perekonna ajalugu suurendab ka selle tekkimise ohtu. Selget pärilikku komponenti pole aga veel teada.

Kuigi haigus on väga heterogeenne, oli võimalik kokku võtta üksikud DLBCL-alarühmad nende geeniekspressiooni põhjal. Need kõik on eriti sarnased päritolurakuga (lühidalt COO). Eristatakse idukeskse B-raku sarnast (lühidalt GCB) ja aktiveeritud B-raku sarnast (aktiveeritud B-raku sarnast, lühidalt ABC) alarühma. Suurema osa DLBCL-ist saab määrata ühte neist kahest alarühmast. Nendest kahest rühmast langeb välja umbes 10-15%.

Sümptomid

Kliiniliselt pole DLBCL esialgu iseloomulik. Kuid kiiresti ilmnevad ilmsed sümptomid, mis viivad patsiendi arsti juurde. Eelkõige põhjustavad patsiendile ebamugavust kiiresti progresseeruv lümfisõlmede suurenemine (lümfadenopaatia) ja haiguse võimalikud ilmingud väljaspool lümfisõlmi (ekstranodaalsed). Leviku määr on siin sageli vahemikus 40–90%. Ainuüksi suurenenud lümfisõlmed on tavaliselt valutud ja survetundetud, välja arvatud juhul, kui need kasvavad väga kiiresti. Sõltuvalt sellest, kus need ekstranodaalsed ilmingud ja lümfadenopaatia esinevad, võivad sümptomid olla väga erinevad. Kõige tavalisem ekstranodaalne ilming on seedetraktis koos mao, kaksteistsõrmiksoole ja ileotsekaalse piirkonnaga. DLBCL-iga võib kaasneda ka suurenenud põrn (splenomegaalia). Ligikaudu 10–25% patsientidest imbub vähk ka luuüdisse. See võib pärssida normaalset vererakkude tootmist. Tagajärjed on sellised sümptomid nagu aneemia, mis on tingitud erütrotsüütide kontsentratsiooni langusest veres, trombotsütopeenia koos trombotsüütide vähenemisega ja leukotsütopeenia, millel on suurenenud nakkuskalduvus.

Ligikaudu pooltel või vähemal juhul, sõltuvalt uuringust, on B-sümptomid väljendunud öise higistamise, kehakaalu languse ja palavikuga. Kaalukaotust määratletakse kui juhtumit, kus patsient tahtmatult või seletamatul põhjusel kaotab kuue kuu jooksul rohkem kui 10 protsenti oma kehakaalust.

Diagnoos

DLBCL-i kahtluse korral viiakse läbi üksikasjalik anamnees koos füüsilise läbivaatusega. Eelkõige tuleks küsida palaviku, öise higistamise ja kehakaalu languse B-sümptomite kohta viimase kuue kuu jooksul. Samuti tuleks uurida laienenud lümfisõlmi ja kontrollida üldist füüsilist seisundit.

laboratoorium

Kuna sümptomid on sageli ebaselged, on laboratoorsed uuringud hädavajalikud. Lisaks vereanalüüsile tuleks nõuda ka diferentsiaalset vereanalüüsi, et välistada muid diferentsiaaldiagnoose. Lisaks põletikuparameetritele ja retikulotsüütidele tuleks kontrollida, kuidas maks ja neerud praegu toimivad, lisades bilirubiini, GOT, GPT, leeliselise fosfataasi ja gamma-GT (maksa väärtused) ning kreatiniini (neeru väärtused) lisanõudeid. . Laktaatdehüdrogenaas (LDH) ja kusihape näitavad rakkude jagunemist ja rakkude lagunemist. Patsiendi üldpildi saamiseks on vaja ka hüübimisparameetreid ja β2-mikroglobuliini. Lisaks tuleks haiguse täpsemaks kitsendamiseks nõuda immunohistokeemiat - B-rakuline lümfoom on CD20-positiivne, T-rakuline lümfoom aga CD3-positiivne.

histoloogia

Lümfoomi kahtluse korral on biopsia vältimatu. Sel eesmärgil peaks kogenud hematopatoloog võtma ja hindama võimalikult suurt proovi. Selleks sobib lümfisõlmede ekstirpatsioon (terve lümfisõlme kirurgiline eemaldamine). Kui on teada muid kahtlasi koldeid, tuleks vajadusel kaaluda ka biopsiat.

Patoloog uurib biopsiat histoloogiliselt, immunohistokeemiliselt, tsütogeneetiliselt ja molekulaarselt. Kui on põhjendatud kahtlus DLBCL suhtes, kontrollitakse seejärel biopsial CD20 ekspressiooni ja võimalikke muid B-raku markereid vastavalt WHO klassifikatsioonile. Samuti testitakse MYC translokatsiooni ja määratakse COO alamtüüp. Alatüüp ei ole praegu (jaanuari 2021 seisuga) kliiniku jaoks asjakohane. See on aga WHO klassifikatsioonis nõutav. Siin saab juba vahet teha centroblastil, immunoblastil ja anaplastilisel DLBCL-l.

Kujutise ja täiendavad diagnostikaseadmed

Kuna DLBCL-i sümptomid on alguses sageli hajusad, ei saa esialgse diagnoosi korral välistada, et vähk on juba levinud. Seetõttu on soovitatav teha rindkere röntgenülesvõte kahes tasapinnas, samuti kaela / rindkere / kõhuõõne kompuutertomograafia ja kõhu ultraheli. Ideaalis tuleks CT asemel teha PET-CT. Kuna paljud tervisekindlustused ei kata PET-CT kulusid, soovitatakse Saksamaal tavaliselt teha CT-uuring.

Kuna tüsistusi võib esineda ka ravi ajal, on diagnoosi osana vajalik ka üksikasjalik südameuuring. Selleks on soovitatav elektrokardiogramm (EKG) ja ehhokardiograafia.

klassifikatsioon

DLBCL klassifitseeritakse vastavalt Ann Arbori klassifikatsioonile, mida kasutatakse ka Hodgkini lümfoomi korral. See põhineb muu hulgas mõjutatud lümfisõlmede arvul, kahjustatud piirkonnal (piirkondadel), muudel ilmingutel ja kaasnevatel sümptomitel.

etappmääratlusMinaSõlmede osalemine ühe lümfisõlme piirkonnasIEÜhe ekstralümfaatilise fookuse olemasoluIIMitme lümfisõlme piirkonna kaasamine diafragma ühel küljelIIEÜhe ekstralümfaatilise fookuse olemasolu ja ühe või mitme lümfisõlme piirkonna osalemine diafragma ühel küljelIIILümfisõlmede piirkondade kaasamine diafragma mõlemal küljelIIIEÜhe ekstralümfaatilise fookuse olemasolu ja ühe või mitme lümfisõlme piirkonna osalemine diafragma mõlemal küljelIVÜhe või mitme ekstralümfaatilise organi hajus osalemine [hajusaks osaluseks loetakse mitut lokaalset ilmingut ekstranodaalses asukohas, samuti maksa ja / või luuüdi kaasamist]Liide SPõrna kaasamine (seda peetakse lümfisõlmeks)Lisa AÜkski punktis B määratletud üldsümptomitestLisa BÜks või mitu järgmistest kolmest sümptomist: palavik üle 38 ° C, mida ei saa teisiti seletada, öine higistamine koos riiete vahetusega, mida ei saa teisiti seletada, kaalukaotus üle 10% kehakaalust 6 kuu jooksul, mida pole võimalik seletada muidu

Diferentsiaaldiagnoosid

DLBCL-i võib peamiselt segi ajada teiste lümfoomidega. Diferentsiaaldiagnoosid on:

  • Hodgkini lümfoom
  • Burkitti lümfoom
  • Mantellrakuline lümfoom
  • perifeersed T-rakulised lümfoomid
  • muud agressiivsed B-rakulised lümfoomid

teraapia

Nagu enamikku vähkkasvajaid, ravitakse ka DLBCL-i keemiaraviga. Enne sobiva ravi valiku üle otsustamist tuleks välja selgitada prognostilised tegurid. Patsiente tuleb teavitada ka sellest, et ravi võib põhjustada viljatust ja seetõttu tuleb laste saamise korral eelnevalt kaaluda viljakust säilitavaid meetmeid. Teraapia ise viiakse läbi raviva kavatsusega.

Immunokeemoteraapia

Kõik patsiendid, olenemata staadiumist või riskigrupist, saavad keemiaravi vastavalt R-CHOP skeemile. Sellest on välja jäetud ainult väga vanad patsiendid. R-CHOP raviskeemis saavad patsiendid kuut või kaheksat tsüklofosfamiidi, hüdroksüdaunomütsiini / hüdroksüdaunorubitsiini, vinkristiini (Oncovin) ja prednisooni / prednisolooni, samuti CD20 monoklonaalse antikeha rituksimabi kaheksat annust. Kui manustatakse kaheksa tsüklit, on intervall 21 päeva. Kuue tsükli jaoks valitakse 14-päevane intervall ja rituksimabi manustatakse lisaks tsüklitele kaks korda, nagu ka G-CSF (granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor). Patsiendid, kellel pole IPI riskifaktoreid, võivad saada ka 4 R-CHOP + 2 R-ravi, kokku 4 R-CHOP-tsüklit ja kahte täiendavat rituksimabi annust.

Üle 80-aastased patsiendid saavad tavaliselt klassikalise R-CHOP-protokolli muudetud vormi: R-mini CHOP-protokolli.

Veel üks erijuhtum on kaugelearenenud südamepuudulikkusega, ulatusliku antratsükliini eeltöötluse, maksafunktsiooni häirega, munandilümfoomi, kesknärvisüsteemi manifestatsioonide või rasedusega patsiendid ning ravi on vajalik kohandada.

Kordused

Mõnel juhul võib esineda ägenemist või taastumist. Kui patsiendid on nooremad kui 60 aastat ja neil ei ole kaasuvaid haigusi, mis piiraksid ravi, kasutatakse tavapärast päästeteraapiat. Seda induktsioonravi saab läbi viia kolme tsükliga vastavalt R-DHAP või R-ICE protokollile. Selleks manustatakse rituksimabi, deksametasooni, suurtes annustes Ara-C ja platinooli (tsisplatiini) R-DHAP-protokolliga ning rituksimabi, ifosfamiidi, karboplatiini ja etoposiidi koos R-ICE-ga. R-GDP protokolli rituksimabi, gemtsitabiini, deksametasooni ja tsisplatiiniga saab kasutada ka ambulatoorse ravi korral ja BEAM-i protokolli suurte annuste korral. Vanadele patsientidele, kes ei saa vere tüvirakkude autoloogset või allogeenset siirdamist, on raviraviks saadaval ka R-GemOx, R-ESHAP ja R-ASHAP režiimid.

Seejärel saavad patsiendid suure annuse ravi autoloogse vere tüvirakkude siirdamisega. Kui aga esialgse ravi ja retsidiivi vahel oli vähem kui kaksteist kuud, on tavapärase annusega induktsioonravi harva edukas. Nendele patsientidele on allogeensetest tüvirakkude siirdamisest rohkem kasu näiteks varasema CAR-T rakuravi korral.

Järelhooldus

Esimene kontroll peaks toimuma umbes kuus kuni kaheksa nädalat pärast ravi. Sellel kohtumisel kasutatakse vastavalt rahvusvahelistele standarditele PET / CT-d, et kontrollida, kui edukas on ravi olnud ja kas remissioon on saavutatud. Kuna Saksamaal ei hõlma riiklik tervisekindlustus sageli PET / CT-d, võib CT valida alternatiivina ja ravivastuse saab määrata jääkmasside suuruse põhjal.

Kui saab läbi viia PET / CT uuringu, kehtib järgmine: kui FDG akumuleerumist enam ei nähta, võib eeldada täielikku remissiooni. Kui FDG kogunemised on endiselt nähtavad, kuid vähemalt 50% kasvaja massist on kadunud, nimetatakse seda osaliseks remissiooniks. "Stabiilne haigus" saavutatakse siis, kui FDG jääkakud on endiselt nähtavad ja kasvaja mass on vähenenud vähem kui 50%. Kui seevastu kasvaja mass PET / CT-s on FDG jääkakumuleerumisega suurenenud, võib eeldada progresseeruvat haigust.

Deauville'i klassifikatsiooni kasutatakse tavaliselt vähi ravile reageerimise klassifitseerimiseks. See on jagatud kokku viieks etapiks. 1. kuni 3. etapis on jääkfookuste FDG aktiivsus väiksem või võrdne maksa aktiivsusega. Need klassifitseeritakse üldise metaboolse remissiooni hulka, välja arvatud mõned erandid. Neljandas ja viiendas etapis on jääkaktiivsus suurem kui maksa aktiivsus ja endiselt on eluline lümfoom.

Pärast ravi edukuse hindamist viiakse Cotswoldsi muudetud soovituste kohaselt läbi konkreetne järelravi kahe esimese aasta jooksul iga kvartal ja seejärel veel kolm aastat iga kuue kuu tagant. Alates kuuendast aastast saab intervalli pikendada 12 kuuni. Nendel kohtumistel viiakse läbi haiguslugu, füüsiline eksam ja laboridiagnostika. CT või PET-CT ei ole soovitatav, kuid võivad olla kasulikud, kui kahtlustatakse ägenemist või hilist komplikatsiooni.

prognoos

Ravimata jätmisel on DLBCL kiiresti surmaga lõppenud. Paljudel juhtudel saab seda aga hästi ravida. Individuaalset prognoosi saab hinnata, kasutades rahvusvahelist prognoosindeksit ehk lühidalt IPI-d või vanusega kohandatud rahvusvahelist prognoosindeksit ehk lühidalt aaIPI-d.

Mõlema indeksi jaoks kasutatakse järgmisi parameetreid ja määratakse punktiväärtus 0 või 1:

Hind = 0Tulemus = 1Vanus≤ 60 aastat≥ 60 aastatÜldine seisundECOG 0-1ECOG 3-5Ann Arbori staadionI, IIIII, IVEkstranodaalsete elundite sissetung0 - 1≥ 2 ekstranodaalset organitLDH≤ normi ülemine piir> normi ülemine piir

Hindamine viiakse läbi neljas riskirühmas:

0 - 1 punkti: madal risk üldise elulemusega pärast kolme aastat 91%

2 punkti: madal vaherisk 81% 3-aastase elulemusega

3 hindepunkti: kolme aasta pärast on keskmine elulemus keskmiselt 65%

4–5 punkti: kõige raskem väljendus, kõrge risk, üldine elulemus kolme aasta pärast 59%.

Alla 60-aastastel patsientidel kasutatakse aaIPI-d sageli sagedamini, kuna selle vanuserühma uuringud on näidanud, et see on prognoosi osas täpsem. AaIPI-s on riskifaktoritena hõlmatud ainult üldine seisund, Ann Arbori staadium ja LDH ning kasutatakse samu riskirühmi. Madala riskiga riskirühma kuuluvad patsiendid, kellel puudub aaIPI järgi riskifaktor, madala ja keskmise riskiga rühm, kellel on üks riskitegur, kõrge ja keskmise riskiga patsientidel, kellel on kaks riskifaktorit, ja riskirühmas kolme riskifaktoriga.

Samuti on prognoos ebasoodne, kui patsiendi luuüdi on juba mõjutatud. Kui see on juba imbunud suurtesse rakkudesse, on patsientidel suurem tagasilanguse oht. Tundub, et see ei mõjuta teie üldist ellujäämisaega.

Geeniekspressiooniga on olukord teine. Siinkohal on teada, et GCB alamtüübi DLBCL-idel on prognoos soodsam kui vähem soodsatel ABC tüüpidel.

Negatiivset mõju võivad avaldada ka väga suured lümfisõlmede manifestatsioonid. Reegel on see, et manifestatsioon ≥ 7,5 cm tähistab riskifaktorit. See piirväärtus kehtib Saksamaale ja võib erineda teiste riikide piiridest.

Samamoodi peetakse potentsiaalselt ebasoodsaks prognostiliseks teguriks, kui patsientidel leitakse samaaegselt MYC ning BCL2 ja / või BCL6 onkogeeni translokatsioon.

profülaktika

Profülaktikaga on olukord sarnane DLBCL ebaselge päritolu ja ebaselge patogeneesiga. Ehkki võimalikke päästikuid saab võimaluse korral vältida, puudub sageli põhjuslik ravi võimalike käivitajatena kahtlustatavate asjade jaoks. See hõlmab ka paljusid viirusnakkusi. Neid, keda kahtlustatakse DLBCL-i tekitamises, tuleks võimalusel vältida. Nende hulka kuuluvad näiteks HI-viiruse või lühidalt HIV-nakkused, mida saab hea profülaktikaga vähendada. Tervislikku eluviisi peetakse kasulikuks ka selliste agressiivsete lümfoomide nagu DLBCL tekkimise ennetamisel.

Vihjed

  • DLBCL-i keemiaravi võib muuta teid steriilseks. Patsiente tuleb enne ravi alustamist teavitada viljatusest kui võimalikest tagajärgedest ja soovitada võimalikke võimalusi.
  • Võimalusel tuleks ravi läbi viia prospektiivsetes uuringutes, kuna see võib suurendada eduvõimalusi.