Hulgimüeloom

määratlus

Hulgimüeloom on pahaloomuline neoplastiline süsteemne haigus ja kuulub B-rakuliste lümfoomide rühma. Seda iseloomustab plasmarakkude kontrollimatu monoklonaalne proliferatsioon luuüdis.

Hulgimüeloomi korral suureneb funktsionaalsete monoklonaalsete immunoglobuliinide tootmine. Need võivad olla täielikud või mittetäielikud (immunoglobuliini kerged ahelad) ja neid saab tuvastada seerumis ja / või uriinis nn paraproteiini või M gradiendina.

Hulgimüeloomi sümptomeid iseloomustab füsioloogilise hematopoeesi tõsine kahjustus, luude hävitamine, immunoglobuliinide kõrge kontsentratsioon ja sekundaarne immuunpuudulikkus. Extraosseous plasmacytomas on väga haruldased, kuid võivad areneda mis tahes koes, eriti ülemiste hingamisteede.
Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) eristab klassifikatsioonis hulgimüeloomi järgmistest teistest plasmarakkude haigustest:

  • määratlemata tähtsusega monoklonaalne gammopaatia (MGUS)
  • üksik luu plasmatsütoom
  • süsteemne kerge ahela amüloidoos
  • POEMSi sündroom (polüneuropaatia, organomegaalia, endokrinopaatia, monoklonaalsed plasmarakkude haigused ja nahamuutused)

Epidemioloogia

Hulgimüeloom moodustab 1% kõigist vähkidest kogu maailmas. Selle osakaal hematoloogiliste neoplasmide hulgas on 10-15%.

Saksamaal on hulgimüeloom leukeemia ja mitte-Hodgkini lümfoomi järel kolmas levinum hematoloogiline haigus. Selle esinemissagedus selles riigis on umbes 3600 uut juhtumit meestel ja umbes 2900 uut juhtumit naistel. Mehed arenevad selle keskmiselt 72-aastaselt ja naised 74-aastaselt.

põhjused

Hulgimüeloom on geneetiliselt ja kliiniliselt väga heterogeenne. Selle põhjused on suures osas teadmata. Geneetilisi kõrvalekaldeid, nagu trisoomiad või immunoglobuliini raske ahela geeni lookust (IgH) hõlmavad translokatsioonid, leitakse paljudel patsientidel. Geneetilised kõrvalekalded võivad mõjutada sümptomeid, haiguse kulgu, ravivõimalusi ja prognoosi. Lisaks mõjutab luuüdi kasvaja mikrokeskkond ja immuunsüsteem ka hulgimüeloomi arengut ja laienemist.

Hulgimüeloomi riskifaktorid

Aafrika ameeriklastel on suurim risk hulgimüeloomi tekkeks; madalaim esinemissagedus on Hiinas. Arutatakse järgmisi riskitegureid:

  • ioniseeriv kiirgus
  • Pestitsiidid
  • Benseen (naftakeemiatööstuse ained)
  • Rasvumine
  • kroonilised infektsioonid

Patogenees

Hulgimüeloomi kliinilised eelkäijad on ebaselge tähendusega monoklonaalne gammopaatia (MGUS) ja hõõguv müeloom.

Hulgimüeloomi plasmarakkude kloonid toodavad valdavalt IgG-d (55% patsientidest). IgA moodustub ainult 20% juhtudest. IgD müeloomid esinevad ainult umbes 1% -l patsientidest. Vabad monoklonaalsed kappa (κ) või lambda (λ) kerged ahelad erituvad uriini 40% -l patsientidest, kelle müeloomid toodavad kas IgG või IgA (Bence-Jonesi proteinuuria). Ainult Bence-Jonesi proteinuuria esineb 15–20% patsientidest. Paraproteiinide tootmine võib põhjustada hüperviskoossuse sündroomi.

Osteoklaste aktiveerivate ja osteoblaste blokeerivate plasmatsütoomide ja tsütokiinide laienemine võib rünnata luukoe. Eriti kannatavad vaagna, selg, ribid ja kolju. Arenevad hajusad osteoporootilised või piiratud mitmekordsed või üksikud osteolüütilised kahjustused. Suurenenud luukadude tagajärjel võib tekkida hüperkaltseemia.

Haiguse käigus võib tekkida nn müeloomi neerust tingitud neerupuudulikkus. Neerupuudulikkus on tavaliselt põhjustatud müeloomist põhjustatud erinevate tegurite kombinatsioonist. Need hõlmavad eelkõige immunoglobuliini kergete ahelate sadestumist distaalsetes tuubulites ja hüperkaltseemiat luukadude tagajärjel.

Neeruhaigus, kasvajarakkude poolt pärsitud hematopoees ja võib-olla rauavaegus aitavad kõik kaasa aneemia tekkele, mis mõjutab paljusid hulgimüeloomiga patsiente.

Patsientide vastuvõtlikkus infektsioonidele on suurenenud, kuna kasvajarakud ja / või ravi kahjustavad nende immuunsüsteemi.

Amüloidoosi leidub 10% müeloomiga patsientidest.

Sümptomid

Hulgimüeloomi kliiniline pilt on heterogeenne ja sümptomid on enamasti ebaspetsiifilised. Seetõttu võib hulgimüeloomi diagnoosi panekuni kuluda kuid.Seevastu kuni veerandil patsientidest pole diagnoosi tegemise ajal mingeid sümptomeid (enamasti tavalise uuringu käigus juhusliku leiuna).
Enne diagnoosimist kirjeldavad patsiendid sageli järgmisi sümptomeid:

  • Luuvalu peamiselt pagasiruumi luustikus (umbes 60%)
  • krooniline kurnatus, väsimus (umbes 40%)
  • Kaalulangus (umbes 25%)
  • Nakkuslik kalduvus (umbes 10-20%)
  • vahune uriin (proteinuuria tõttu)

Järgmisi sümptomeid kirjeldatakse harvemini:

  • Nägemise ja mälu halvenemine
  • pearinglus
  • Stenokardia
  • Kõhu stenokardia
  • Verejooksu kalduvus

Lisaks võib amüloidoos, mis esineb 10% juhtudest, põhjustada elundite mitmesuguseid funktsionaalseid häireid.

Diagnoos

Hulgimüeloomi kahtlustatakse juhul, kui anamneesi ja kliiniliste uuringute käigus on dokumenteeritud luuvalu, väsimus, vastuvõtlikkus infektsioonidele, kehakaalu langus, vahune uriin, polüneuropaatia, venoosne trombemboolia, verejooksu nähud ja aneemia.

Täiendavad uurimised

Diagnoosi kinnitamiseks tuleks läbi viia järgmised uuringud:

laboratoorium

  • Vereanalüüs: diferentsiaalse vereanalüüsiga leukotsüüdid
  • Elektrolüüdid (naatrium, kaalium, korrigeeritud kaltsium)
  • Neeru väärtused (kreatiniin, sh arvutatud GFR, uurea)
  • Seerumi üldvalk ja albumiin
  • Seerumvalgu elektroforees (SPE) koos M gradiendi määramisega
  • Immunofiksatsiooni elektroforees seerumis ja uriinis
  • Immunoglobuliinid (IgG, IgA, IgM) seerumis (kvantitatiivsed)
  • Kvantitatiivsed vabad kappa ja lambda kerged ahelad seerumis, sealhulgas jagatise arvutamine
  • 24-tunnine uriini kogumine valgu eritumise kvantifitseerimiseks
  • LDH, GPT
  • beeta2-mikroglobuliin seerumis

Pildistamine

  • Kontrastaineta väikeste annustega kogu keha kompuutertomograafia osteolüüsi, osteopeenia diagnoosimiseks ja stabiilsuse hindamiseks.
  • Vajadusel: magnetresonantstomograafia (MRI) difuusse luuüdi infiltratsiooni, fokaalsete fookuste ja ekstramedullaarsete ilmingute diagnoosimiseks.

Luuüdi punktsioon

  • Aspiraat: tsütoloogia ja tsütogeneetika
  • Biospsia: histoloogia

Täiendavad uuringud

Järgmised uuringud ei kuulu diagnostikastandardisse, kuid neid saab teatud tingimustel kasutada.

  • Kogu keha MRI: kõrge tundlikkus müeloomiga seotud skeleti kahjustuste tuvastamiseks; kuid pika eksamiaja tõttu mitte eriti praktiline.
  • Fluoroksüglükoos-pozitroni emissioonitomograafia (FDG-PET): kõrge tundlikkus hulgimüeloomi ekstramedullaarsete ilmingute tuvastamisel.

Diagnostilised kriteeriumid

Rahvusvahelise müeloomi töörühma (IMWG) kriteeriumide kohaselt saab hulgimüeloomi diagnoosi panna, kui

  • ≥ 10% on luuüdis kloonseid plasmarakke ja / või seerumis või uriinis leiduvaid monoklonaalseid valke ning saab tuvastada elundi kahjustusi (CRAB kriteeriumid).

või

  • ≥ 60% moodustavad luuüdis klonaalsed plasmarakud

või

  • ebanormaalne vaba kerge ahela osakaal> 100 ja mõjutatud kerge ahel ≥ 100mg / L

või

  • > 1 fookuse leidmine MRI-s.

CRAB kriteeriumid

Lõpporgani kahjustus tuvastatakse ja hinnatakse CRAB kriteeriumide abil. Lühend CRAB tähistab kaltsiumi, neerupuudulikkust, aneemiat, luukahjustusi.
CRAB kriteeriume kasutatakse tavaliselt monoklonaalse gammopaatia diagnoosimisel, et teha kindlaks progresseerumise raskusaste ja oht ning tuvastada elundikahjustused.

Lavastus

2005. aastal avaldas IMWG International Staging System (ISS), mis jagab hulgimüeloomiga patsiendid seerumis albumiini ja beeta-2-mikroglobuliini väärtuste põhjal kolme prognostilisse alarühma. 2016. aastal laiendati ISS-i klassifikatsiooni, et hõlmata LDH ja tsütogeneetiline aberratsioon (muudetud ISS).

Klassifikatsioon vastavalt muudetud ISS-ile

  • I etapp: beeta-2-mikroglobuliin ≤ 3,5 mg / l seerumis ja albumiin ≥ 3,5 g / dl seerumis ning tsütogeneetika standardrisk ja LDH ≤ ülemine normväärtus.
  • II etapp: ei I ega III etapp.
  • III etapp: beeta-2-mikroglobuliin ≥ 5,5 mg / l ja kõrge riskiga tsütogeneetika või LDH> ülemine normväärtus.

Enne ravi täiendav diagnostika

Enne ravi alustamist tuleb läbi viia järgmised uuringud:

  • Kujutis: määratletud piirkondade MRI, vajaduse korral kontrastaine abil, eriti neuroloogiliste sümptomite ja kahtlustatavate ekstramedullaarsete ilmingute korral.
  • Ehhokardiograafia: kui kahtlustatakse südame amüloidoosi

teraapia

Ravi otsene eesmärk on saavutada optimaalne remissioon koos sümptomaatilise hulgimüeloomi kiire sümptomite kontrolli all hoidmise ja müeloomiga seotud komplikatsioonide normaliseerimisega. Tuleb arvestada patsiendi individuaalse haiguse ja eluolukorraga ning võimalusel vältida lühi- või pikaajalisi kõrvaltoimeid. Pikas perspektiivis on eesmärk pikendada progressioonivaba elulemust ja üldist elulemust.

Hulgimüeloomi ravi on peamiselt ravim. Kiiritusravi võib olla kasulik kohalikele karjadele.

Teraapiakriteeriumid

2014. aastal avaldas IMWG nn SLiM-CRAB kriteeriumid sümptomaatilise hulgimüeloomi ravi alustamiseks. Põhimõtteliselt on need CRAB kriteeriumid laiendatud, et hõlmata radioloogilisi ja seroloogilisi parameetreid:

  • Kaltsium = hüperkaltseemia, seerumi kaltsiumisisaldus> 0,25 mmol / l üle normi ülemise väärtuse või> 2,75 mmol / l (> 10,5 mg / dl)
  • Neerupuudulikkus = neerupuudulikkus, GFR 2 mg / dl (> 173 µmol / l)
  • Aneemia = aneemia, hemoglobiini kontsentratsioon ≥2,0 g / dl (> 1,24 mmol / l) madalamal kui normaalne väärtus või <10 g / dl (<6,21 mmol / l)
  • Luu kahjustused = luukahjustused, üks või mitu osteolüütilist kahjustust pildistamisel

CRAB kriteeriumi täitmine on ravi näidustuseks piisav.

Täiendavad näidustused ravi alustamiseks on:
  • Kergete ahelate põhjustatud neerufunktsiooni vähenemine (olenemata kreatiniini tasemest)
  • Müeloomiga seotud valu
  • Hüperviskoossuse sündroom
  • B sümptomid: palavik, kaalulangus, öine higistamine
  • Sümptomid, mida saab leevendada müeloomihaiguse ravimisel
  • Sümptomid, mille mitteravi viib kliinilise pildi või elundi funktsiooni edasise halvenemiseni, näiteks paraneoplastiline polüneuropaatia
  • korduvad rasked infektsioonid.

Esimese rea ravi

Hulgimüeloomiga patsientide jaoks, kes ei vasta ühelegi ülalnimetatud teraapiakriteeriumist, saab valida nii ootamise ja vaatamise strateegia koos hoolikalt lähedaste kontrollidega üleravi vältimiseks kui ka aktiivravi. Praegu pole tõendeid selle kohta, et varajane ravi oleks patsiendile kasulik.
Hulgimüeloomiga patsientide esmavaliku ravi erineb sõltuvalt sellest, kas patsient sobib suurte annuste raviks koos autoloogse tüvirakkude raviga või mitte.

Suure annusega ravi koos autoloogse tüvirakkude raviga

Suure annusega ravi autoloogse tüvirakkude raviga alustatakse induktsioonravi abil ühe järgneva polühemoteraapia skeemiga:

VRD
  • Bortezomib
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

VCD
  • Bortezomib
  • Tsüklofosfamiid
  • Deksametasoon

või

VTD
  • Bortezomib
  • Talidomiid
  • Deksametasoon

või

Topeltkombinatsioon
  • Bortezomib
  • Deksametasoon

Induktsioonteraapiale järgneb suurte annuste ravi autoloogse tüvirakkude raviga, mida vajadusel korratakse. Seejärel saab patsient säilitusravi kõrge riskiga bortesomiibi või lenalidomiidiga ja standardriskiga lenalidomiidiga.

Patsientide ravi, kes ei sobi suurtes annustes manustamiseks

Need patsiendid saavad ühte järgmistest polühemoteraapiatest:

VCD
  • Bortezomib
  • Tsüklofosfamiid
  • Deksametasoon

või

  • Bortezomib
  • Melfalaan
  • Prednisoon

või

  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

VRD
  • Bortezomib
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

Oste kaitsmine

Kui luu on seotud, on näidustatud osteoprotektsioon bisfosfonaatide või RANKL-vastaste antikehadega.

Teise rea teraapia

Teise rea ravi korral põhineb ravimite valik ka esimese rea ravi kogemustel. Kui ravimid on tõhusad ja hästi talutavad, võib teise rea raviks valida sama või erineva aineklassi toimeained. Kui patsient ei reageerinud esmatasandi ravile hästi või talus talumatus, on soovitatav muuta aineklassi.

Retsidiivide või refraktaarsete haiguste ravimeetodid

Relapsi või refraktaarse haiguse raviks soovitavad juhiste autorid pärast relapsi tekkimist erinevaid lähenemisviise, sõltuvalt patsiendi parameetritest ja ravipõhjast.

Soovitused vastavalt retsidiivi esinemisele ja patsiendi parameetritele
  • Hea üldise tervisega ja allogeense tüvirakkude doonoriga patsiendi varajane kordumine: induktsioonravi, millele võib järgneda konditsioneerimine, millele järgneb allogeense tüvirakkude siirdamine.
  • Hiline retsidiiv, kui esimese rea ravi on hästi talutav: korrake esmasel ravil saadud induktsiooni, vajadusel järgneb suurte annuste ravi koos autoloogse tüvirakkude siirdamisega.

Kõiki teisi patsiente ravitakse kas proteasoomi inhibiitoritel või immunomodulaatoritel põhineva raviga.

Proteasoomi inhibiitoritel põhinevad ravimeetodid

Kolmekordsed kombinatsioonid:

  • Bortezomib
  • Tsüklofosfamiid
  • Deksametasoon

või

  • Karfilzomiib
  • Tsüklofosfamiid
  • Deksametasoon

või

  • Karfilzomiib
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

  • Daratumumab
  • Bortezomib
  • Deksametasoon

või
Topeltkombinatsioonid:

  • Bortezomib
  • Deksametasoon

või

  • Karfilzomiib
  • Deksametasoon
Immunomodulaatoritel põhinevad ravimeetodid

Kolmekordsed kombinatsioonid:

  • Karfilzomiib
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

  • Daratumumab
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

  • Elotuzumab
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

  • Iksasomiib
  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

või

  • Lenalidomiid
  • Tsüklofosfamiid
  • Deksametasoon

või
Topeltkombinatsioon:

  • Lenalidomiid
  • Deksametasoon

Kolmas rida ja hilisemad ravimeetodid

Nagu teise rea ravi või järgmised kombinatsioonid:

  • Pomalidomiid
  • Deksametasoon

või

  • Pomalidomiid
  • Tsüklofosfamiid
  • Deksametasoon

või

  • Panobinostaat
  • Bortezomib
  • Deksametasoon

või

  • Daratumumab

või

  • "Klassikalised" tsütostaatikumid: antratsükliinid, bendamustiin, tsüklofosfamiid, melfalaan

Kiiritusravi ja kirurgia

Kiiritusravi töötab hulgimüeloomi lokaalsete kahjustuste korral väga hästi. Kiiritusravi näidustused on:

  • luumurdude riskiga osteolüüs
  • kirurgiliselt ravitud patoloogilised luumurrud
  • Peamiselt kirurgiliselt ravitud parapleegiline sündroom
  • ekstramedullaarsed plasmarakkude kasvajad
  • Luuvalu, kui valuvaigistid ei tööta rahuldavalt. Tavaliselt piisab valuraviks 10-20 Gy-st.

Kyphoplasty sobib selgroolülide keha stabiilsuse tagamiseks.

prognoos

Ilma ravita on hulgimüeloomiga inimeste keskmine ellujäämisaeg ainult neli kuni 11 kuud. Varem kasutatud polühemoteraapiaga oli võimalik saavutada keskmine üldine elulemus 4,6 aastat aastatel 2001-2006. Kuna ravi alustati talidomiidi, bortesomiibi ja lenalidomiidi, suurenes keskmine üldine elulemus 6,1 aastani aastatel 2006-2010. Sellest ajast alates on kasutusele võetud teisi uusi toimeaineid, mõned neist on uued aineklassid, nagu pomalidomiid, karfilzomiib, iksasomiib, panobinostaat, elotuzumab, daratumumab, mille pikaajaline kliiniline toime pole veel teada.

Saksamaa hematoloogia ja meditsiinilise onkoloogia seltsi e.V. juhise "Hulgimüeloom" juhendi kohaselt on 2018. aastast praegune meeste absoluutne 5-aastane elulemus 41% ja naistel 40%. Võttes arvesse elanikkonna suremust, on suhteline 5-aastane elulemus 48% (mehed) ja 45% (naised). Suhteline 10-aastane elulemus on meestel umbes 31% ja naistel umbes 30%. Viie aasta progressioonivaba elulemus on vahemikus 55–24%, olenevalt staadiumist.

profülaktika

Hulgimüeloomi profülaktika pole teada.

Vihjed

Hulgimüeloom areneb väga sageli määramata tähendusega monoklonaalse gammopaatia (MGUS) alusel. MGUS avastatakse enamasti juhuslikult 3–5% -l kõigist üle 50-aastastest inimestest. Hulgimüeloomi progresseerumise risk on keskmiselt 1% aastas. Asümptomaatiline "hõõguv" müeloom (hõõguv müeloom) tähistab täiendavat vaheetappi.