Kas kolhitsiin vähendab korona suremust?

2020. aasta märtsi lõpus teatas MHI Kanadas COLCORONA uuringu raames alkaloidi testimisest COVID-19 patsientidel. See viidi läbi Kanadas, USA-s, Euroopas, Lõuna-Ameerikas ja Lõuna-Aafrikas. Põhjus, miks kolhitsiini uuris kardioloogiainstituut kõikjal, on see, et kolhitsiin on end viimastel aastatel tõestanud perikardiidi ja postkardiotoomia sündroomi ravis. Lisaks avaldati 2019. aasta lõpus uuring, mis näitas, et väikestes annustes sisalduv alkaloid võib ära hoida südameinfarkti järgseid kardiovaskulaarseid sündmusi [1].

Uuringu kohta

COLCORONA (NCT04322682) on III faasi randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga, mitmekeskuseline uuring, milles hinnati kolhitsiini efektiivsust ja ohutust täiskasvanud patsientidel, kellel oli diagnoositud COVID-19 infektsioon ja kellel oli vähemalt üks kõrge riskikriteerium. Kaasati patsiendid, kes ei olnud haiglas ja kellel polnud haigust diagnoositud rohkem kui 24 tundi. Pärast 4506 COVID-19 katsealuse randomiseerimist said nad 30 päeva jooksul kodus kas kolhitsiini või platseebo tablette.

annus

Kolhitsiinirühma katsealused said esimese kolme päeva jooksul 0,5 mg alkaloidi kaks korda päevas ja viimase 27 päeva jooksul 0,5 mg kolhitsiinit üks kord päevas.

Tulemused

MHI andmetel näitasid uuringutulemused, et kolhitsiin vähendas COVID-19 tõttu surma või haiglasse sattumise riski 21% võrreldes platseeboga. See tulemus saavutas statistilise olulisuse 4488 patsiendi kogu uuringupopulatsiooni osas.

4159 patsiendil, kellel oli tõestatud COVID-19 diagnoos, vähendas kolhitsiin haiglaravi 25%, mehaanilise ventilatsiooni vajadust 50% ja surmajuhtumeid 44%.

Dr. Jean-Claude Tardif, MHI uurimiskeskuse direktor, University of Montréal meditsiiniprofessor ja COLCORONA uuringu juhtivteadur ütles: „Meie uuringud näitavad kolhitsiiniravi efektiivsust COVID-ga seotud tsütokiinide torminähtuste tüsistuste ennetamisel ja vähendamisel. 19. Oleme uhked, et pakume maailmas esimest suukaudset ravimit, mille kasutamine võib avaldada märkimisväärset mõju rahvatervisele ja potentsiaalselt ennetada COVID-19 komplikatsioone miljonitel patsientidel. "

Esmane tulemusnäitaja ei olnud täidetud

Andmeid lähemalt uurides ilmneb siiski relativiseeritud pilt: Uuringu esmane tulemusnäitaja oli negatiivne, kuna see esines ainult 4,7% -l kolhitsiini rühmas ja 5,8% platseebogrupis (koefitsiendid). suhe 0,79; 95,1% usaldusintervall (CI) 0,61 kuni 1,03; P = 0,08). Niisiis kasutati pressiteates fraasi "lähenemine statistilisele olulisusele" halva eufemismina "esmane tulemusnäitaja ei olnud statistiliselt oluline".

Uurimisolukord

Lisaks COLCORONA-le on kolhitsiini eeliseid COVID-19 patsientidel uuritud teistes kliinilistes uuringutes [2]:

  • GRECO-19 oli esimene prospektiivne, randomiseeritud randomiseeritud uuring, milles hinnati kolhitsiinit võrreldes tavapärase raviga varajastes haiglaravil. See uuring, milles osales 105 patsienti, näitas WHO raskusastmes kahepunktilise halvenemise esmase kliinilise tulemuse olulist vähenemist. Autorid leidsid ka, et D-dimeeri tase oli kolhitsiini kontrollrühmas alla surutud [3].
  • Itaalia uuringus võrreldi 122 haiglaravil olevat patsienti, kes said kolhitsiini pluss standardset ravi (lopinaviir / ritonaviir, deksametasoon või hüdroksüklorokviin) 140 haiglaravil, kes said ainult standardset ravi. Kolhitsiinil oli märkimisväärne suremuseeline eelis (84% versus 64% elulemus) võrreldes kontrollidega [4].
  • Teises prospektiivses uuringus randomiseeriti 38 hospitaliseeritud COVID-19 patsienti topeltpimedas kolhitsiini või platseebo rühma.Kolhitsiini saanud patsiendid vajasid 7. päeval vähem täiendavat hapnikku (6% versus 39%) ja suurema tõenäosusega vabastati nad 10. päeval (94% versus 83%). Kolhitsiiniga katsealustel vähenes ka CRP väärtuste suurem langus ja tõsiste kõrvaltoimete arv ei suurenenud [5].

Kolhitsiinist

Kolhitsiin on sügiskrookuse (Colchicum autumnale) toksiline alkaloid ja nn spindlimürk ning metafaasi inhibiitor. Tubuliiniahelate moodustumise pärssimisega blokeerib kolhitsiin tsütoskeleti moodustumise ja ümberkujundamise ning pärsib seeläbi rakkude jagunemist, aga ka mittekohalike rakkude, näiteks leukotsüütide, migratsiooni.

Kolhitsiin on heaks kiidetud ravimina ägeda podagra raviks või podagrahoogude ennetamiseks, kui mittesteroidsed põletikuvastased ravimid on vastunäidustatud või patsient ei talu neid. Seda ravimit kasutatakse ka perekondliku Vahemere palaviku (FMF) korral palavikuhoogude ennetamiseks ja amüloidoosi ennetamiseks. Saksamaal heaks kiidetud taimeekstraktidega preparaatide puhul on soovitatav annus maksimaalselt 8 mg 24 tunni jooksul ja 12 mg podagra kogu rünnaku kohta.

Toimemehhanismid

  • Kolhitsiin interkaleerub pöördumatult vabadeks α / β dimeerideks, mis on sisse ehitatud mikrotuubli pikendusse ja blokeerivad selle. Mikrotuubulid on dünaamilised valgud, mis moodustuvad α- / β-tubuliini dimeeride polümerisatsioonil. Põletiku ajal hõlbustavad mikrotuubulid adhesioonimolekulide liikumist rakupindadel.
  • Kolhitsiinide kontsentratsioonid on neutrofiilides palju kõrgemad kui teistes leukotsüütides, kuna P-glükoproteiini membraani väljavoolupump on vähenenud aktiivsuse tõttu, mis toimib energiasõltuva kolhitsiinist väljavoolu transportijana. Seetõttu näivad neutrofiilid kolhitsiini kontsentratsiooni alandamisel seerumis olevatest tundlikumad.
  • Cronstein jt. näitas, et kolhitsiin põhjustas leukotsüütide (L) selektiini ekspressiooni kvantitatiivset vähenemist ja vähendas endoteelse (E) selektiini - kahe valgu, mis osalevad neutrofiilide endoteeliga adhesioonis - kvalitatiivset ekspressiooni. Mikrotuubulite rebenemine pärsib ka neutrofiilide reoloogilist võimekust ja pärsib nende migratsiooni veresoontest.
  • Teised uuringud näitavad, et kolhitsiin inhibeerib fagotsütoosi ajal otseselt rakusiseseid neutrofiilide signaale ja lüsosomaalsete ensüümide vabanemist. Kolhitsiiniga vahendatud kemoatraktorite vabanemise pärssimine. B. Leukotrieen B4 pärsib neutrofiilide kleepumist põletikulisele endoteelile.
  • Kolhitsiin pärsib ka kaltsiumi sissevoolu, mis suurendab rakusisese tsüklilise adenosiinmonofosfaadi (cAMP) taset ja summutab neutrofiilide reaktsioone.

Toimemehhanism COVID-19-s

COVID-19 rakenduse peamist mõju pole veel täielikult selgitatud. Hiljutised uuringud on näidanud, et kolhitsiin vähendab tsütokiinide tootmist, pärssides NLRP3 põletikulise aktivatsiooni. Kolhitsiini poolt põhjustatud põletikulise aktivatsiooni katkestamine vähendab IL-1β tootmist, mis omakorda takistab IL-6 ja TNF induktsiooni ning täiendavate neutrofiilide ja makrofaagide värbamist.

Kuigi spetsiifilise anti-IL-6 inhibeerimise mõju COVID-19 ravile on mõnevõrra vaieldav, võib kolhitsiini võime mõjutada mitut tsütokiini samaaegselt.

Mõnedel ravimitel, mida COVID-19 ravimisel uuritakse, on samad sihtmärgid kui kolhitsiinil. Kuid alkaloid erineb nendest ainetest selle poolest, et sellel on pleiotroopne toime. Vastupidiselt tsütokiinide tormis kasutatavatele bioloogilistele ainetele ei ole kolhitsiin immunosupressiivne, ei suurenda teadaolevalt nakkusohtu ja on odav [2].

Tähelepanu: Terapeutiline ulatus on kitsas

Kolhitsiinil on kitsas terapeutiline indeks, mistõttu tuleb selle kasutamisel olla eriti ettevaatlik. Eelkõige teeb doosi leidmise keeruliseks asjaolu, et mittetoksilisi ja toksilisi või surmavaid doose on väga raske eristada. Kuna alkaloidi toksilisuse määravad sellised tegurid nagu varasemad haigused, kehakaal ja ravimite koostoimed. Varem on korduvalt teatatud joobeseisundist. Seni teatatud madalaimad surmavad annused olid 7 kuni 26 mg suu kaudu.

Suur potentsiaal suhtlemiseks

Kuna kolhitsiin on CYP3A4 ja P-glükoproteiini (P-gp) substraat, ei tohi seda ravimit võtta samaaegselt P-glükoproteiini inhibiitorite või tugevate CYP3A4 inhibiitoritega.

Kõrvalmõjud

Kolhitsiiniga kaasnevad kõrvaltoimed mõjutavad peamiselt kõrge proliferatsioonikiirusega kudesid, nagu seedetrakt ja luuüdi. Nii juhtub seda sageli rakenduse ajal:

  • Iiveldus, unisus
  • Kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine
  • Kõhuvalu, kõhukrambid
  • Müoneuropaatiad
  • Lihasnõrkus koos morfoloogiliste muutustega

KOOS: Kõhulahtisuse või oksendamise korral tuleb ravim kohe katkestada, kuna need võivad olla esimesed joobetunnused. Kolhitsiin võib põhjustada tõsiseid muutusi verepildis (agranulotsütoos, aplastiline aneemia, trombotsütopeenia). Vere väärtuste muutused võivad toimuda aeglaselt või väga ootamatult. Näiteks on aplastilisel aneemial kõrge suremus. Seetõttu on vajalikud regulaarsed vereanalüüsid. Kui ilmnevad nahamuutused, näiteks petehhiad, tuleb kohe teha vereanalüüs.

vaade

Teadlased ootavad nüüd COLCORONA uuringu täielikke tulemusi. MHI andmetel on käsikiri juba esitatud suuremas teadusajakirjas. Kuid kuna uuring ei jõudnud esmase tulemusnäitajani, on tõenäosus väga väike, et ka pärast uuringu läbivaatamist tekib positiivsem pilt.