Tofatsitiniib - reumatoidartriidi ELi heakskiidu soovitus

Tofatsitiniib on ravimina Xeljanz juba saadaval enam kui 45 riigis. Pfizer on aga seni asjatult oodanud Euroopa Ravimiametilt (EMA) Euroopa heakskiidu saamise soovitust. EMA sõnul olid eitava hääletuse põhjused märkimisväärsed mured tofatsitiniibi ohutusprofiili pärast ja ebapiisavad tõendid reumatoidhaiguse aktiivsuse järjepideva vähenemise kohta. Praegu laiendatud tofatsitiniibi andmebaas on nüüdseks leevendanud EMA varasemaid ohutusprobleeme. Sellest lähtuvalt veenis tofatsitiniib inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteed selle märkimisväärse tõhususe ja pikaajalise efektiivsusega ning soodsa riski-kasu profiiliga.

Tofatsitiniib on USA riikides heaks kiidetud alates 2012. aastast ja Šveitsis alates 2013. aastast monoteraapilise toimeainena ja kombinatsioonis haigust modifitseeriva põletikuvastase ravimiga (DMARD) pärast ebaõnnestunud metotreksaadiravi mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidi korral.

Tofatsitiniib pärsib Januse kinaase

USA heakskiidu ajal oli tofatsitiniib esimene suukaudsete selektiivsete Janus kinaasi inhibiitorite või JAK inhibiitorite reumatoidartriidi raviks esindaja. Janus-kinaasid on ensüümid, mis edastavad rakumembraani retseptoritelt rakusiseseid tsütokiinisignaale JAK-STAT kaskaadi kaudu raku sisemusse. Sellest ka Januse kinaaside perekonna nimi. Rooma ukse jumalat Janust nimetatakse ka alguse ja lõpu või mineviku ja tuleviku jumalaks. Selle kaks nägu on suunatud vastassuunas - nii teevad ka Januse kinaasid. Niipea, kui tsütokiin seondub oma retseptoriga rakuväliselt, tajuvad Janus-kinaasid seda signaali rakusiseselt. Aktiveeritud JAK-tandemid fosforüülivad seejärel signaali muundurit (STAT). Lõppkokkuvõttes aktiveerivad STAT-valgud raku tuumas põletikuvastaste tsütokiinide geenide transkriptsiooni.

Tsütokiinide pärssimine reumatoidartriidi korral

Selliste haiguste korral nagu reumatoidartriit on tsütokiinide vahendatud signaaliülekanne oluliselt häiritud. Tekivad signaalikaskaadid, mis värbavad ja aktiveerivad liigse arvu immuunrakke. Seega hoitakse põletikulisi protsesse katkendlikult või üleliigselt. Pärast Januse kinaaside pärssimist aeglustub signaali edastamine. Rakuvälise ruumi signaalid ei pääse enam raku ja rakutuuma sisemusse. Reumatoidartriidi korral kasutavad JAK-signaaliradu eelkõige interferoonid a ja β ning interleukiinid 6, 7, 10, 12 ja 15. Pärast tofatsitiniibi võtmist nõrgenevad tsütokiinide vahendatud immuunsus- ja põletikulised protsessid, reumaatilised sümptomid vähenevad ja pikaajalise artralgia kahjustuse oht väheneb.

Reumatoidartriidi sümptomite leevendamine

Mitmed III faasi uuringud näitasid, et tofatsitiniib võib oluliselt leevendada reumatoidartriidi sümptomeid. Lisaks paranevad füüsilised funktsioonid ja väheneb või aeglustub liigeste struktuurse kahjustuse progresseerumine. Kõik uuringud olid randomiseeritud, topeltpimedad ja platseebokontrolliga. Uuringute kestus varieerus 6–12 kuud. Esmased tulemusnäitajad olid Ameerika Reumatoloogia Kolledži (ACR) poolt eelnevalt määratletud kriteeriumide kooskõla paranemine, näiteks liigesevalu, liigeste paistetus ja funktsionaalsed häired 20 protsenti, füüsilise funktsionaalsuse keskmine muutus (mõõdetud tervise hindamise küsimustiku abil Puudeindeks (lühidalt HAQ) DI) kui ka remissiooni algus (vastavalt haiguse aktiivsuse indeksile 28 liigeses <2,6). Nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravis oli tofatsitiniib kõigis aspektides veenev.

Tofatsitiniibi kõrvaltoimed

Vaatamata kogu eufooriale ja positiivsetele ootustele tofatsitiniibi toime osas, ei tohiks kõrvaltoimete profiili unustada. Nagu kõigil immunosupressiivsetel ravimitel, on ka tofatsitiniibil lai valik kõrvaltoimeid. Summutatud immuunreaktsioonide tagajärjel suureneb tõsiste, mõnikord eluohtlike infektsioonide, lümfoomide ja kartsinoomide oht. Muud kõrvaltoimed on vere kolesteroolisisalduse suurenemine, vereanalüüsi muutused ja maksaensüümide väärtuste suurenemine, samuti hingamisteede infektsioonid, ninaneelu põletikulised reaktsioonid, peavalud ja seedetrakti kaebused (eriti kõhulahtisus).

Esitamise ja rakenduse soovitused

Eeldatavasti on ravim saadaval Xeljanzi nime all õhukese polümeerikattega tablettidena, mis sisaldavad 5 ja 10 mg tofatsitiniibi. Seda tuleb kasutada mõõduka kuni raske aktiivse reumatoidartriidiga täiskasvanud patsientidel. Kuid seda võib kasutada ainult siis, kui ravi vähemalt ühe bioloogilist haigust modifitseeriva põletikuvastase ravimiga (DMARD) oli ebaõnnestunud, kõrvaltoimeid ei talutud või sellega ravi polnud võimalik.

Tootja sõnul on soovitatav annus 5 mg kaks korda päevas. Annus 10 mg kaks korda päevas võib osutuda vajalikuks ka individuaalselt. Seda võib võtta koos toiduga või söögikordadest sõltumatult, kuid seda tuleks teha igal hommikul ja õhtul suhteliselt samal kellaajal.