Daurismo uus tutvustus AML-is

taust

Pärast seda, kui Euroopa Ravimiameti (EMA) inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee (CHMP) esitas ravimifirma Pfizer aprillis Daurismo heakskiitmise soovituse, kiitis Euroopa Komisjon juuni lõpuks selle ravimi lõplikult heaks. Seejärel toodi ravim Saksamaa turule 15. augustil 2020.

Mis on Daurismo ja milleks seda kasutatakse?

Nagu sonidegib, saridegib ja vismodegib, kuulub ka Daurismo koos toimeainega glasdegib toimeainete rühma, mida nimetatakse siili signaaliraja inhibiitoriteks.

Daurismot kasutatakse koos väikese annusega tsütarabiiniga äsja diagnoositud või sekundaarse ägeda müeloidleukeemia (AML) raviks, kui patsiendid ei ole tavapärase induktsioonkeemiaravi jaoks sobivad. Kliinilised pildid on geneetiliselt heterogeensed müeloidsete tüvirakkude haigused, mis esinevad keskmiselt umbes 67-aastaselt.

Kuidas Daurismot kasutatakse?

Daurismo on ette nähtud suukaudseks kasutamiseks ja heaks kiidetud õhukese polümeerikattega tablettidena, mida võib võtta koos toiduga või ilma. Patsiente tuleb soovitada võtta tablette iga päev umbes samal kellaajal.

annus

Soovitatav annus on 100 mg glasdegibi üks kord päevas kombinatsioonis väikese annusega tsütarabiiniga (20 mg s.c) 1. kuni 10. päeval.

Kuidas Daurismo töötab?

Glasdegib on siili signaaliraja inhibiitor, seondudes sileda retseptori (Smo), mis käivitab siili signaaliraja.

Siili signaalirada on signaaliülekande rada, millel on oluline roll embrüo arengus. See aktiveeritakse, sidudes siilivalgu retseptoriga, mida nimetatakse plaastriks (Ptch), kusjuures transmembraanne valk Smo edastab raku sees signaali, mis pärsib reguleeriva valgu Ci (Cubitus interruptus) lagunemist. Ilma siili toimeta laguneb Ci suuremaks valgukompleksiks, mis koosneb valkust Costal, sulatatud seriin-treoniinikinaasist (Fu) ja Fused-i inhibiitorist. Siiliga aktiveerimine tähendab lõppkokkuvõttes seda, et valku Ci ei saa enam lagundada ja see jõuab seetõttu rakutuuma. See viib GLI transkriptsioonifaktori (glioomiga seotud onkogeenid) aktiivsuse vähenemiseni AML-rakkudes, kusjuures AML-rakkude leukeemiat põhjustav potentsiaal väheneb.

Kuid tsütarabiiniga kombineeritud ravi toimemehhanismi pole veel täielikult uuritud.

Vastunäidustused

Daurismot ei tohi kasutada, kui olete teadaolevalt ülitundlik toimeaine või ravimi mõne muu koostisosa suhtes.

Kõrvalmõjud

Daurismot saanud patsientidel olid kõige sagedamini (≥ 20%) teatatud kõrvaltoimed järgmised:

  • Aneemia (45,2%), verejooks (45,2%),
  • febriilne neutropeenia (35,7%),
  • Iiveldus (35,7%), söögiisu langus (33,3%),
  • Väsimus (30,9%),
  • Lihasspasmid (30,9%),
  • Trombotsütopeenia (30,9%),
  • Palavik (29,7%),
  • Kõhulahtisus (28,5%)
  • Kopsupõletik (28,5%),
  • Düsgeusia (26,1%)
  • perifeerne turse (26,1%),
  • Kõhukinnisus (25,0%), kõhuvalu (25,0%),
  • Lööve (25,0%),
  • Düspnoe (25,0%),
  • Oksendamine (21,4%) ja kehakaalu langus (20,2%).

Koostoimed

Glasdegib metaboliseerub suures osas CYP3A4 kaudu; CYP2C8 ja UGT1A9 mängivad ainevahetuses alluvat rolli.

Kasutamisel samaaegselt tugevate CYP3A4 inhibiitoritega nagu B. botsepreviir, kobitsistaat, konivaptaan, itrakonasool, ketokonasool, posakonasool, telapreviir, troleandomütsiin, vorikonasool, ritonaviir, greibi- või greibimahl, samuti mõõdukalt tugevad CYP3A4 indutseerijad. B. bosentaan, efavirens, etraviriin, modafiniil, naftsilliin, on soovitatav olla ettevaatlik, kuna see võib põhjustada glasdegibi plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Sellest lähtuvalt manustatakse samaaegselt tugevaid CYP3A4 indutseerijaid nagu B. rifampitsiin, karbamasepiin, ensalutamiid, mitotaan, fenütoiin ja naistepuna põhjustavad glasdegibi plasmakontsentratsiooni vähenemist.

Kuna Glasdegib võib põhjustada QT-intervalli pikenemist, tuleb teiste QT-intervalli pikendavate ravimite samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik.

Glasdegib on arvatavasti endiselt võimeline pärssima P-glükoproteiini (P-gp) ja rinnavähi resistentsuse valgu (BCRP) vahendatud ravimitransporti. Kitsa terapeutilise indeksiga P-gp või BCRP substraate (nt digoksiin) tuleks seetõttu kasutada koos glasdegibiga ettevaatusega.

Lisaks näitavad in vitro uuringud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides võib glasdegib põhjustada MATE1 ja MATE2K inhibeerimist.

Uurimisolukord

Daurismo heakskiit Euroopa Komisjoni poolt põhineb II faasi kliinilise uuringu BRIGHT 1003 tulemustel, mille käigus uuriti Glasdegibi pluss väikeste annuste tsütarabiini efektiivsust ägeda müeloidleukeemia või müelodüsplastilise sündroomiga patsientidel.

Glasdegibi (100 mg) manustati pidevalt 28 päeva jooksul; Tsütarabiini (20 mg) manustati 28 päeva 1. – 10. Päeval. Patsiendid randomiseeriti 2: 1 ja said kas Glasdegibi kombinatsioonis tsütarabiiniga (88 patsienti) või ainult tsütarabiini (44 patsienti). Esmane tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Tulemused

Keskmine üldine elulemus (80% usaldusvahemik [CI]) oli Glasdegib / tsütarabiini puhul 8,8 (6,9–9,9) kuud ja tsütarabiini monoteraapiana 4,9 (3,5–6,0) kuud (riskisuhe 0,51; 80% CI, 0,39–0,67, P = 0,0004). Daurismo seega peaaegu kahekordistas üldist elulemuse mediaani.

Täielik remissioon saavutati 15 (17,0%) patsiendil, kes said glasdegibi / tsütarabiini, ja ühel (2,3%) patsiendil, kes said tsütarabiini monoteraapiana (P <0,05).

3./4. Astme mittehematoloogiliste kõrvaltoimete hulka kuulusid kopsupõletik (16,7%) ja väsimus (14,3%) koos glasdegibi / tsütarabiiniga ja kopsupõletik (14,6%) koos tsütarabiiniga.

!-- GDPR -->