Lokelma käivitamine hüperkaleemia korral

AstraZenecalt pärit ravim Lokelma sai 24. veebruaril 2017 heakskiidu Euroopa Ravimiameti (EMA) inimtervishoius kasutatavate ravimite komiteelt. Hüperkaleemiaga patsientide ravimiseks järgnes 22. märtsil 2018 ELi heakskiit. IIIb faasi kliinilise uuringu põhjal laiendati näidustuste piirkonda 2020. aastal, hõlmates hemodialüüsiga patsiente, kellel oli terminaalne neeruhaigus. Ravim tuuakse Saksamaa turule 1. aprillil 2021.

Mis on Lokelma ja milleks seda kasutatakse?

Ravim Lokelma sisaldab toimeainena naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati ja seda kasutatakse hüperkaleemia (seerumi kaaliumisisaldus> 5,0 mmol / l) raviks täiskasvanutel. Hüperkaleemiat seostatakse südamepuudulikkuse, kroonilise neeruhaiguse või diabeediga patsientide suurenenud suremusega ja see piirab RAAS-i (reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemi) mõjutavate ravimite kasutamist. Dialüüsiga patsientidel esineb püsiv predialüütiline hüperkaleemia kaaliumi eritumise vähenemise kaudu neerude kaudu.

Kuidas Lokelmat kasutatakse?

Lokelma on saadaval suukaudse suspensiooni pulbrina 5 g ja 10 g kotikestes ning seda võib võtta koos toiduga või ilma. Ühe kotikese sisu tuleks enne allaneelamist valada klaasi umbes 45 ml veega ja segada korralikult. Tulemuseks on hägune suspensioon, mida tuleks juua seni, kuni pulbrit pole settinud. Tuleks tagada, et kogu sisu on ära kasutatud.

annus

Lokelma annustatakse erinevalt nii parandus- ja säilitusfaasis kui ka dialüüsi vajavatel patsientidel.

Hüperkaleemia korrigeerimisfaasis võetakse algul 10 g suspensiooni kolm korda päevas. Normokaleemia (3,5–5,0 mmol / l) saavutatakse tavaliselt 24–48 tunni pärast. Kui 48 tunni pärast seda ei juhtu, võib Lokelma manustamist korrata üks kord vastavalt mainitud annustamisskeemile. Kui 72 tunni pärast paranemist ei toimu, tuleks kaaluda mõnda muud ravi.

Uuendatud hüperkaleemia (säilitusfaas) profülaktikaks on soovitatav annus 5 g Lokelmat üks kord päevas. Annus tuleb määrata nii madalaks kui võimalik ja see ei tohiks olla väiksem kui 5 g ülepäeviti või mitte üle 10 g üks kord päevas.

Dialüüsravi saavatel patsientidel tohib Lokelmat manustada ainult dialüüsita päevadel. Soovitatav algannus on 5 g üks kord päevas. Võttes aluseks pärast pikka interdialüütilist intervalli (LIDI) mõõdetud predialüütilise seerumi kaaliumisisalduse, saab normokaleemia saavutamiseks annust iga nädal tiitrida. Vajadusel saab dialüüsita päevadel annust igal nädalal korrigeerida 5 kuni 15 g üks kord päevas. Annuse kohandamise ajal on soovitatav seerumi kaaliumisisaldust igal nädalal jälgida.

Kuidas Lokelma töötab?

Lokelma sisaldab toimeainena naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaati, mitte polümeerset, anorgaanilist ainet, millel on ühtlane mikropoorne struktuur ja mis ei imendu. Naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaat toimib katioonivahetajana. Kogu seedetraktis neelab toimeaine kaaliumkatioone vesiniku ja naatriumi katioonide vastu. See vähendab seerumi kaaliumisisaldust ja suurendab kaaliumi eritumist väljaheitega hüperkaleemia raviks. Kaaliumitaseme langus võib ilmneda ühe tunni pärast ja normokaleemia saavutatakse tavaliselt 24–48 tunni pärast. Toimeaine ei mõjuta kaltsiumi ega magneesiumi kontsentratsiooni ega naatriumi eritumist uriiniga.

Vastunäidustused

Lokelma kasutamine on vastunäidustatud ülitundlikkuse korral toimeaine suhtes.

Kõrvalmõjud

Järgmised kõrvaltoimed võivad Lokelma-ravi ajal olla sagedased (≥1 / 100 kuni <1/10).

  • Hüpokaleemia (<3,5 mmol / l)
  • Tursetega seotud sündmused

Koostoimed

Naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat organismis ei imendu ega metaboliseeru ning teiste ravimite mõju Lokelma farmakoloogilisele toimele pole eeldatav.

Toimeaine naatriumtsirkooniumtsüklosilikaat omab teistele ravimitele siiski piiratud toimet. Vesinikioonide resorptsiooni tõttu võib ravi Lokelmaga põhjustada ajutist mao pH tõusu. See võib mõjutada erinevate ravimite biosaadavust. Seetõttu peaks Lokelma ja pH-st sõltuva biosaadavusega ravimite võtmise vahele jääma kahe tunni intervall. Nende ravimite hulka kuuluvad näiteks:

  • Asooli seenevastased ravimid
  • HIV-ravi
  • Türosiini kinaasi inhibiitorid

Uurimisolukord

Lokelma kiideti heaks kolme randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringu ja ühe avatud uuringu põhjal. Värskema uuringu (DIALIZE) põhjal kiitis Euroopa Komisjon heaks Lokelma annuse ja manustamise ajakohastatud versiooni, et kaasata teraapiasse stabiilse hemodialüüsi saanud hüperkaleemiaga patsiendid.

Heakskiitmise uuringud korrigeerimise ja hoolduse etapiga

Kaks keskset uuringut olid mitmekeskuselised, topeltpimedad, randomiseeritud III faasi uuringud (NCT01737697 ja HARMONIZE uuring NCT02088073), kuhu kaasati 753 ja 258 hüperkaleemiaga patsienti. Patsiendid said kas naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati erinevates annustes (vastavalt 1,25 g, 2,5 g, 5 g, 10 g ja 5 g, 10 g või 15 g) või platseebot. Esimese 48 tunni jooksul said uuringus osalejad sobiva annuse või platseebot kolm korda päevas. Patsiendid, kes saavutasid pärast seda aega normokaleemia, randomiseeriti uuesti saama kas naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati või platseebot üks kord päevas vastavalt 14. või 28. päevani. Esmased tulemusnäitajad olid seerumi kaaliumisisalduse keskmised näitajad vastavalt 48 tunni ning 14 ja 28 päeva pärast.

Mõlemas uuringus oli kõigis naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaatrühmades esinenud kaaliumi tase seerumis oluliselt madalam kui platseebo rühmas. 48 tunni pärast langes seerumi keskmine kaaliumisisaldus esimeses uuringus keskmiselt 5,3 mmol / l uuringu alguses 0,46 mmol / l (95% usaldusintervall [95% CI] -0,53 kuni -0,39). 2,5 g rühm, 0,54 mmol / l (95% CI -0,62 kuni -0,47) 5 g rühmas, 0,73 mmol / l (95% CI -0, 85 kuni -0,65) 10 g rühmas ja 0,25 mmol / l (95% CI -0,32 kuni -0,19) platseebogrupis (kõigi võrdluste korral p <0,001). Avatud etapi ajal langes seerumi kaaliumisisaldus HARMONIZE uuringus 48 tunni jooksul keskmiselt 5,6 mEq / l kuni 4,5 mEq / l. Normokaleemia saavutamise keskmine aeg oli 2,2 tundi. Ligikaudu 84% (95% CI 79% -88%) patsientidest saavutas füsioloogilise kaaliumi taseme 24 tunni jooksul ja 98% (95% CI 96% -99%) 48 tunni jooksul.

Lisaks olid mõlema naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaatrühma uuringutes kaaliumi tasemed seerumis randomiseeritud faasis oluliselt madalamad kui platseebo rühmas. Esimene uuring näitas, et naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi 5 g ja 10 g annused olid normokaleemia säilitamisel platseebost oluliselt paremad (vastavalt p = 0,008 ja p <0,001). Hüperkaleemia kordus patsientidel, kes said toimeainet algfaasis ja seejärel platseebot. HARMONISED-uuringus olid kaaliumi tasemed seerumis oluliselt madalamad (5 g: 4,8 mEq / L [95% CI 4,6-4,9]; 10 g: 4,5 mEq / L [95% CI 4, 4-4,6]; 15 g : 4,4 mEq / l [95% CI 4,3-4,5], platseebo: 5,1 mEq / l [95% CI 5,0-5, 2]; p <0,001 kõigi võrdluste korral).

Registreerimisuuring annuse suurendamisega

Kolmas uuring oli topeltpime, platseebokontrolliga II faasi uuring annuse suurendamisega, milles osales 90 kroonilise neeruhaigusega patsienti (hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus [hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus, eGFR] 30-60 ml / min / 1, 73m2 ) ja viidi läbi hüperkaleemia.Patsiendid randomiseeriti naatriumtsirkooniumtsüklosilikaadi (0,3 g, 3 g ja 10 g) või platseebo suurendamiseks kolm korda päevas koos toiduga kaks kuni neli päeva. Esmane tulemusnäitaja oli seerumi kaaliumisisalduse muutuse kiirus (keskmine 5,1 mEql / l) esimese kahe ravipäeva jooksul. See saavutati 3 g (p = 0,048) ja 10 g (p <0,0001) annustega võrreldes platseeboga. Keskmine maksimaalne vähenemine 10 g rühmas oli 0,92 mEql / L (p <0,001). 24-tunnises uriinikoguses näitas see rühm kaaliumi eritumist uriiniga 15,8 mEq / 24 tundi võrreldes algtasemega. Seevastu kaaliumi eritumine neerude kaudu platseebogrupis suurenes 8,9 mEq / 24 tunni võrra (p <0,001).

Avatud märgise registreerimise uuring

Ühe haruga, prospektiivses, mitmekeskuselises avatud III faasi uuringus (NCT02163499 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02163499?term=lokelma&draw=2&rank=6) raviti 751 hüperkaleemiaga patsienti naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaadiga ja 12 kuu jooksul täheldatud ravimi ohutus ja pikaajalised mõjud.

Patsiendid, kes saavutasid normokaleemia pärast parandusfaasi (10 g naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaati kolm korda päevas 24–72 tunni jooksul), kaasati uuringu säilitusfaasi. Selle käigus said kõik patsiendid naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaati algannusena 5 g üks kord päevas. Sõltuvalt tiitrimisrežiimist võib annust järk-järgult suurendada või vähendada 5 g võrra üks kord päevas (kuni maksimaalse annuseni 15 g üks kord päevas) (kuni vähemalt 5 g üks kord päevas). Rohkem esmaseid tulemusnäitajaid oli nende patsientide osakaal, kes saavutasid normokaleemia korrigeerimis- ja säilitusfaasis. Uuringu post-hoc analüüsis võrreldi patsiente, kelle hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus oli <30 või ≥ 30 ml / min / 1,73 m2.

751 kaasatud patsiendist oli 289 (39%), 453 (60%) ja 9 (1%) eGFR-i algväärtus <30, ≥30 ml / min / 1,73m2 või puuduvad väärtused. Korrektsioonifaasis saavutati normokaleemia 72 tunni pärast 100% -l (eGFR <30 ml / min / 1,73m2) või 95% (eGFR ≥30 ml / min / 1,73m2) patsientidest. Normokaleemia korral olid säilitusfaasis vastavad proportsioonid 82% ja päeval 365. 90%. Hooldusfaasis lagunes 45% patsientidest, kelle eGFR oli <30 või ≥30 ml / min / 1,73 m2 (n = 128) ja 33% (n = 148) loobus uuringust, kõige sagedasem põhjus oli neeruhaiguse eeldatav progresseerumine (n = 37, 13%). Keskmised muutused seerumi kaaliumisisalduses algtasemest olid parandusfaasis -0,87 mmol / l (95% CI: -0,93 kuni -0,82; p <0,001) patsientidel, kelle eGFR oli <30 ml / min / l, 73m2 ja -0,86 (95% CI: -0,91 kuni -0,81; p <0,001) patsientidel, kelle eGFR oli ≥30 ml / min / 1,73m2.

DIALIZE uuring

Mitmekeskuselises, prospektiivses, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud IIIb faasi uuringus DIALIZE (NCT03303521) uuriti naatriumtsirkooniumi tsüklosilikaadi mõju dialüüsiga patsientidele.

Uuringus osales 196 lõppstaadiumis neerupuudulikkusega patsienti, kes olid saanud hemodialüüsi kolm korda nädalas vähemalt kolm kuud ja kellel oli predialüütiline hüperkaleemia. Patsiendid randomiseeriti vererühma (n = 97) ja platseebo rühma (n = 99). Verum rühm sai 5 g naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati üks kord päevas päevadel, mil hemodialüüsi ei toimunud. Normokaleemia säilitamiseks tiitriti annust 5 nädala kaupa 4 nädala jooksul maksimaalselt 15 g-ni. Esmane tulemusnäitaja oli nende patsientide osakaal, kes 4-nädalase stabiilse annuse hindamise perioodi jooksul säilitasid seerumi predialüütilise kaaliumisisalduse 4,0–5,0 mmol / l vähemalt kolme neljast hemodialüüsi ravist pärast pikka interdialüütilist intervalli ega saanud kiire erakorraline ravi Vajalik seerumi kaaliumisisalduse langetamine.

Verumrühmas saavutas esmase tulemusnäitaja 41,2% patsientidest, võrreldes platseebogrupi 1% -ga (koefitsiendi suhe [OR] 68,8; 95% CI 10,9-2810,9; p <0,001). Erakorraline ravi seerumi kaaliumisisalduse vähendamiseks raviperioodil oli vajalik 2,1% -l naatriumtsirkooniumtsüklosilikaati kasutavatest patsientidest ja 5,1% -l platseebot saanud patsientidest.