Uus potentsiaalne ALS-i terapeutiline lähenemine

taust

Amüotroofne lateraalskleroos (ALS) on motoorse närvisüsteemi ravimatu degeneratiivne haigus. Sõltuvalt raskusastmest viib see spastilise halvatuseni või suureneva lihasnõrkuse kaudu pareesini ja plegiani. Paljud patsiendid surevad vaid paar aastat pärast diagnoosi. Praegune ravi piirdub sümptomite leevendamisega.

Muteerunud ensüüm SOD1

On tõendeid selle kohta, et superoksiiddismutaasi 1 (SOD1) mutatsiooniga seotud väärareng on seotud ALS-i arenguga. Kui muutumatu SOD1 kaitseb rakku hapnikuradikaalide eest, põhjustab valesti voltimine eeldatavasti uue toksilise funktsiooni (funktsiooni toksiline suurenemine). Eeldatakse, et selle eest on osaliselt vastutav trüptofaanijääk asendis 32 (W32).

Uus terapeutiline lähenemine

Alberta ülikooli bioloogid uurisid küsimust, kas W32-l olev trüptofaanijääk võiks olla paljutõotav lähenemine ALS-i uue efektiivsema ravi jaoks. Nad uurisid ka telbivudiini mõju valesti kokku pandud SOD1 toksilisusele. Nad avaldasid oma tulemused ajakirjas Neurobiology of Disease [1]

Eesmärkide seadmine

Uuring pidi vastama küsimustele, kas positsioon W32 ja eriti trüptofaanijääk aitavad kaasa SOD1 toksilisusele ja kas W32 pakub sobivat sihtmärki farmakoloogiliseks terapeutiliseks lähenemiseks. Teadlased uurisid ka seda, kas toimeaine telbivudiin vähendab valesti kokku pandud SOD1 toksilisust.

metoodika

Uuring viidi läbi sebrakalaga. Embrüonaalses staadiumis süstiti loomadesse metsiktüüpi inimese SOD1 mRNA, mis kodeeris ensüümi ekspressiooni trüptofaanijäägiga W32-l. Võrdluseks: teine ​​sebrakala rühm sai SOD1 mRNA süstid trüptofaanijäägi asemel seriiniga. Uuringu lõpp-punktid olid kalade aksonmorfoloogia ja ujumiskäitumine.

Toimeaine otsimine ja testimine

Arvutisimulatsioonide abil otsisid teadlased mudelis W32-ga seonduvaid ravimikandidaate. Telbivudiin (L-tümidiin) valiti tõhusustesti jaoks paljutõotavaks kandidaadiks, kuna seda peetakse madala toksilisusega, see võib läbida vere-aju barjääri ja on juba heaks kiidetud B-hepatiidi raviks.

Tulemused

Metsise tüübi SOD1 ja W32 trüptofaanijäägiga sebrakala arendas aksonopaatiat ja näitas motoorse defitsiidi tõttu ujumishäireid. Seriinijääkidega kaladel olid seevastu kergemad sümptomid ja vähem väljendunud aksonopaatia. Seebikalal suutis telbivudiin vähendada SOD1 toksilisust, parandada motoorsete neuronite tervist ja parandada loomade liikuvust.

Järeldus

Uuringu esimese osa tulemused näitavad, et positsioonil W32 on märkimisväärne mõju SOD1 toksilisusele. Uuringu teine ​​osa näitas, et telbivudiin võib vähendada SOD1 toksilisi omadusi ja seeläbi parandada kalade tervist. Need tulemused annavad lootust, et ALS-i vastast ravi saab esmakordselt välja töötada, mis aeglustab tõhusalt haiguse progresseerumist ja parandab oluliselt patsientide elukvaliteeti [2]. Uue terapeutilise lähenemise kinnitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.