Uus opioid loomkatsetes, mis ei tekita sõltuvust

taust

Opioidid on kõige tõhusamad tugeva valu ravimeetodid. Nende valuvaigistavat toimet vahendab μ-opioidpeptiidi (MOP) retseptori aktiveerimine. Selektiivsed MOP agonistid põhjustavad mitmeid kõrvaltoimeid, sealhulgas hingamisdepressiooni, tolerantsust, hüperalgeesiat ja sõltuvust.

Kuna tegemist on suure väärkohtlemise, sõltuvuse ja üleannustamise võimalusega, on tugeva valu raviks vaja kiiresti alternatiive. Hiljuti on teatatud, et notsitseptiin / orfaniin FQ peptiidi (NOP) retseptori aktiveerimine suurendab MOP agonisti poolt indutseeritud analgeesiat kõrvaltoimeid tekitamata.

Eesmärkide seadmine

Käesoleva uuringu [1] põhieesmärk oli bifunktsionaalsete NOP / MOP retseptori agonistide kujundamine ja optimeerimine ning primaatide mudelites in vitro kõige lootustandvama ravimikandidaadi efektiivsuse ja ohutusprofiili kindlakstegemine.

metoodika

USA-s Winston-Salemis asuva Wake Metsa meditsiinikooli füsioloogia ja farmakoloogia osakonna Huiping Dingi uurimisrühm töötas välja bifunktsionaalse NOP / MOP agonisti AT-121 ning viis läbi reesusahvide füsioloogilisi ja käitumuslikke uuringuid.

AT-121 valuvaigistavat toimet võrreldes kontrollainetega uuriti valumudelites olevate loomade reaktsioonide põhjal kuuma vee ja kapsaitsiiniga. Hingamine ja pulss, vererõhk ja kehatemperatuur registreeriti telemeetriliselt ning kriimustusreaktsioone hinnati videosalvestiste abil. Lisaks anti ahvidele võimalus ise manustada pärast oksükodooni AT-121 või võrdlus- ja kontrollpreparaatide manustamist fikseeritud juurdepääsuliinide kaudu, et määrata sõltuvuse potentsiaal.

Tulemused

AT-121 näitas ahvilistel morfiinilaadset analgeetilist toimet ja vähendas oksükodooni kuritarvitamise võimalust. Võib kasutada annust AT-121, mis on 100 korda väiksem kui vajalik morfiini annus. Opioididega tavaliselt seotud kõrvaltoimeid nagu hingamisdepressioon, kuritarvitamise võimalus, opioidide põhjustatud hüperalgeesia ja füüsiline sõltuvus ei täheldatud.

Järeldus

Uurijad järeldavad reesusahvide tulemuste põhjal, et bifunktsionaalsetel NOP / MOP agonistidel, kellel on tasakaalustatud NOP ja MOP agonisti aktiivsus, võib olla kahekordne terapeutiline kasutus ohutuks ja tõhusaks valu leevendamiseks ning retseptiga opioidide kuritarvitamiseks.

Uuringut rahastas Ameerika Ühendriikide riiklik tervishoiuinstituut (NIH), riiklik uimastite kuritarvitamise instituut (NIDA) ja kaitseministeerium. Mõned autorid on Astraea Therapeutics töötajad ja osalevad uuringus kasutatud ainete patenteerimisel.