Sporaadilise Parkinsoni tõve rakumudel

taust

Neurodegeneratiivse Parkinsoni tõve korral esineb dopamiinivaegus, mis on põhjustatud dopaminergiliste neuronite surmast. Dopamiinivaegus põhjustab tuntud sümptomeid, nagu värisemine ja aeglased liigutused.

Ligikaudu 5–10% Parkinsoni tõvega patsientidest on määratletud monogeenne mutatsioon, näiteks punktmutatsioon või duplikaat α-sünukleiini (SNCA) geenis. Kokku on teada üle kümne geeni. Kõigil teadaolevatel mutatsioonidel on ühine see, et muteeritud valk α-sünukleiin ladestub dopaminergilistesse neuronitesse. Rakkude lüsosoomipuhastussüsteem lagundab neid agregaate seni, kuni need pole liiga väljendunud või toimib ka lüsosoomipuhastus.

Siiani on Parkinsoni tõve juhusliku vormi kohta vähe uuritud

Suurem osa Parkinsoni tõvega patsientidest näitab aga juhuslikku haigust, milles geenimutatsioone ei leita. Tundub, et siin saavad kokku paljud tegurid, näiteks α-sünukleini suurenenud produktsioon keskkonnategurite või mitme väikese geneetilise variandi tõttu, mida peetakse „Parkinsoni tõvega seotud“. Üldiselt, vastavalt professor Dr. med. Günter Höglinger Saksamaa Neuroloogia Seltsist (DGN) omab praeguste teadmiste kohaselt ka sünukleiinipatoloogiat [1].

"Siiani on uuringud keskendunud peamiselt selgelt määratletud pärilikele Parkinsoni tõvele, et mõista eelkõige raku ja molekulaarseid põhimehhanisme," selgitab prof Höglinger. "Ravimite väljatöötamiseks ja testimiseks saadi sellest rakuliin ja loomamudelid."

Eesmärkide seadmine

Teadlane Dr. Praeguses uuringus uuris Alexander H. Laperle Cedarsi-Siinai Regeneratiivse Meditsiini Instituudi Cedarsi-Siinai Regeneratiivse Meditsiini Instituudist (USA) rakukultuure, mis on loodud rakkudest, mis on saadud patsientidest, kellel on "noore algusega Parkinsoni tõbi" [2].

metoodika

Uuringus loodi rakukultuurid patsientide rakkudest, kellel tekkis Parkinsoni tõbi enne 50. eluaastat (“noore algusega Parkinsoni tõbi”) ja kellel puudus teadaolev geneetiline defekt. Samuti ei olnud patsientide peredes Parkinsoni tõbe.

Tehti kogu genoomi järjestamine. Teadlased kultiveerisid ka nende patsientide fibroblastidest pärinevaid pluripotentseid tüvirakke (iPSC), viisid need rakukultuurisüsteemi ja eristasid neist dopaminergilisi neuroneid.

Tulemused

Kogu genoomi järjestamine näitas paljudes uuringus osalejates individuaalseid Parkinsoni tõvega seotud riskivariante.

Kultiveeritud dopaminergilistes neuronites tuvastati a-sünukleiini ja fosforüülitud proteiinkinaasi C suurenenud kontsentratsioonid. Lisaks näitasid rakud lüsosomaalse metabolismi vähenemist. Lisaks võimaldas rakukultuur uurida uusi terapeutilisi lähenemisviise. Näiteks lisasid teadlased rakukultuurile lüsosoomi aktivaatori (forboolester, PEP005), misjärel patoloogiline a-sünukleiini akumulatsioon vähenes.

Järeldus

Oma uuringus suutsid teadlased esmakordselt luua juhusliku Parkinsoni tõve rakumudeli, mida saab kasutada ka ravimite testimiseks. Uuring näitas, et forboolestrid on paljutõotavad kandidaadid.

Uuringutulemused näitavad ka, et Parkinsoni tõve juhuslik vorm on kahjustatud ka lüsosomaalsete rakkude puhastamisel - võib-olla sünnist saati. "Mõeldes kaugemale tulevikku, võiks Parkinsoni tõve konstellatsiooni või polügeense riski skoori pakkuda osana väljakujunenud metaboolsest vastsündinute skriiningust ja varases staadiumis alustatud ravist mõjutatud patsientidele," selgitab professor dr. Peter Berlit, DGN peasekretär. "Lisaks võib uus lähenemine võimaldada välja töötada sihipärased ravimeetodid kõigile Parkinsoni tõvega patsientidele."