Astrotsütoom: uued terapeutilised lähenemisviisid kasvajarakkudele puhkefaasis

taust

Pilotsüütiline astrotsütoom (PA) on lapsepõlves kõige tavalisem ajukasvaja, mida iseloomustab MAPK (mitogeeniga aktiveeritud valgukinaasid) konstitutiivne aktiveerimine. OIS (onkogeeni indutseeritud vananemine) käivitatakse MAPK signaalitee kaudu, mis omakorda võib põhjustada PA ettearvamatut kasvukäitumist. Vananevatele rakkudele on iseloomulik SASP (vananemisest sõltuv sekretoorne fenotüüp), milles vabanevad põletikulised tsütokiinid, kasvufaktorid ja proteaasid.
On tõestatud, et SASP mängib OIS-is ka regulatiivset rolli. Kuid PA-ga seotud mehhanismid pole teada.

Eesmärkide seadmine

Hoppi lastekasvajakeskuse Heidelbergi (KiTZ) teadlane ja väljaande esimene autor Juliane Buhl uuris SASP esinemist patsiendipõhises PA rakukultuuri mudelis DKFZ-BT66 ja analüüsis selle mõju OIS-le. PA [1, 2].

Meetodid

Kultuurimudelis saab rakke doksütsükliini abil panna vahetama proliferatsiooni ja OIS-i vahel. Teadlased uurisid mõlemat seisundit, kasutades geeniekspressiooni profileerimist (GEP), Western blot, ELISA ja rakkude elujõulisuse teste. Primaarseid PA kasvajaid analüüsiti GEP ja multiplekskatse abil.

Tulemused

Buhl ja tema kolleegid leidsid SASP-le iseloomulikud tegurid nii inimese primaarses kui ka hiire PA-s ja OIS-i ajal ülereguleeritud DKFZ-BT66 rakkudes. Sobiva konditsioneeritud söötmega suutsid nad esile kutsuda paljunevate PA-rakkude kasvu peatumise. SASP tegurid IL1B ja IL6 reguleeriti primaarses PA-s üles. Mõlema teguri metaboolseid radu reguleeriti OIS-i ajal DKFZ-BT66-s.

Stimuleerimine rIL1B (rekombinantne interleukiin-1 beeta), kuid mitte rIL6 (rekombinantne Inteleukin-6) abil, vähendas DKFZ-BT66 rakkude kasvu ja indutseeris SASP. Deksametasooniga põletikuvastase raviga saab vananenud rakud viia tagasi kasvufaasi ja SASP pärssida.

Teadlased näitasid ka, et vananevad DKFZ-BT66 rakud reageerisid apoptootiliste anti-apoptootiliste Pan-BCL valkude pärssimisele. IL1B ja SASP tugev ekspressioon PA kasvajates oli seotud soodsa progressioonivaba elulemusega.

Järeldus

Buhl ja kolleegid suutsid tõestada, et SASP reguleerib OIS-i pediaatrilises PA-s. IL1B mängib selles olulist rolli. SASP ulatus võib võimaldada prognoose progresseerumise kohta PA-ga patsientidel.

„Meie avastus teeb selgeks, miks paljud kasvajad jäävad pikka aega seismafaasi, mille jooksul nad keemiaravile peaaegu ei reageeri. Eeldame siiski, et võime rakke konkreetselt rünnata teatud ravimite, nn senolüütikumidega. Nende tulemuste põhjal uurime praegu kliinilise uuringu võimalust koos senolüütikumidega laste PA-des, "selgitab KiTZ-i rühmajuht, Saksa vähiuuringute keskuse (DKFZ) teadlane ja Heidelbergi ülikooli haigla vanemarst Till Milde. .

Uuring viidi läbi Everesti madala astme laste ajukasvaja uurimiskeskuses, mis asub KiTZ-is ja Londoni ülikooli kolledžis. Projekti finantseeris Suurbritannia ajutuumori heategevusorganisatsioon.