Bispetsiifilised CAR T-rakud B-rakkude pahaloomulistes kasvajates

taust

Kimäärse antigeeni retseptori (CAR) T-rakud, mis on suunatud CD19-le, on läbimurre retsidiveerunud, refraktaarsete B-rakkude pahaloomuliste kasvajate raviks. Hoolimata muljetavaldavatest tulemustest, on pärast CAR-19 T-rakkudega töötlemist taastekkimine väljakutse.

Eesmärkide seadmine

Teadlased Dr. Nirav Shah luuüdi siirdamise ja rakuteraapia programmist, hematoloogia ja onkoloogia osakond, USA Wisconsini meditsiinikolledži meditsiiniprofessor viis läbi faasi 1 / 1b, ühe keskusega, ühe käega, avatud uudsete bispetsiifiliste anti-CD20, Anti-CD19 (LV20.19) CAR T-rakkude uuring.

Uuringu eesmärk oli uurida, kas CliniMACS Prodigy seadme abil on võimalik toota CAR T-rakke täiesti suletud süsteemis. Lisaks tuleks hinnata esimest korda inimestele manustatud bispetsiifiliste LV20.19-CAR-T-rakkude ohutust.

Tulemused avaldati hiljuti ajakirjas Nature Medicine [1].

metoodika

Teadlased paigutasid CD3 ja 4-1BB signaalidomeenidega ühendatud CD20 ja CD19 (4-1BB-CD3ζ LV20,19 CAR T rakud) vastu tandemretseptoreid ekspresseerivad autoloogsed CAR T-rakud CliniMACS Prodigy seadme abil täielikult suletud süsteemi. Rakkude tootmine koos lentiviiruse transduktsiooniga toimus 14 päeva jooksul, nii et LV20.19-CAR-T rakke ei pidanud enne infusiooni külmkonserveerima.

Uuring jagunes kahte faasi. 1. faasi osas tuli LV20.19-CAR-T rakkude ohutu annus määrata annuse suurendamise kohordis. Annuse pikendamise etapp koos kuue patsiendiga tuleb läbi viia kindlaksmääratud annusega. Uuringu 1.b faasi osas tuleks fraktsioneerimata CAR T-rakkude ohutust testida, kasutades 1. faasi osas määratud ohutut doosi.

LV20.19-CAR-T rakud infundeeriti kahe päeva jooksul täiskasvanud patsientidele, kellel oli retsidiivne või ravile allumatu B-rakuline mitte-Hodgkini lümfoom või krooniline lümfotsütaarne leukeemia. CAR-T rakkude annused jäid vahemikku 2,5x105 kuni 2,5x106 rakku kg kehamassi kohta.

Esmane tulemuse parameeter oli ravi ohutus. Sekundaarsete tulemuste hulka kuulusid ravivastuse määrad ja täheldatud toksilisused, eriti CAR-T ravimisel tekkida võiva tsütokiini vabanemise sündroomi (CRS) areng.

Tulemused

LV20,19-CAR-T-rakkude sihtannus saavutati kõigil CAR-i mittesaanud patsientidel. 22 patsienti said LV20.19-CAR-T rakke vastavalt protokollile. Kuna annust piiravat toksilisust ei olnud, valiti paisumiseks annus 2,5 × 106 rakku kg kohta. Ühel patsiendil (5%) tekkis kolmanda kuni neljanda astme CRS. Kolmanda kuni neljanda astme neurotoksilisus esines kolmel patsiendil (14%).

18 patsienti (82%) saavutas üldise ravivastuse 28. päeval, 14 patsienti (64%) saavutas täieliku ja 4 patsienti (18%) osalise ravivastuse. Üldine ravivastuse määr 2,5 × 106 mitte-krüokonserveeritud rakkude annusele kg kohta oli 100% (täielik ravivastus 92%; osaline ravivastus 8%; n = 12). Eelkõige ei täheldatud CD19 antigeeni kadu retsidiivide või ebaõnnestunud patsientidel.

Järeldus

Kokkuvõtlikult leidsid autorid, et krüokonserveerimata LV20.19-CAR-T-rakkude kohapealne tootmine ja infusioon oli teostatav ja terapeutiliselt ohutu ning samuti ilmnes madal toksilisus ja kõrge efektiivsus. Bispetsiifilised CAR-id võivad parandada kliinilist vastust, nõrgendades sihtantigeeni alaregulatsiooni, mis põhjustab tagasilangust.

Uuring on registreeritud saidil ClinicalTrials.gov numbri NCT03019055 all. Seda rahastas Wisconsini meditsiinikolledž ja see viidi läbi koostöös Wisconsini lastehaigla ja tervisesüsteemi sihtasutusega.

!-- GDPR -->