Arendati CLL-i epigeneetiliste muutuste kaart

taust

Krooniline lümfotsütaarne leukeemia on täiskasvanutel üks levinumaid verevähke. Enamasti avastatakse see tavapärase kontrolli käigus juhuslikult, sest see võib põhjustada vere väärtuste muutusi. Sageli on mõjutatud ka näiteks lümfisõlmed, suurenenud põrn ja maks, muutunud jume või suurenenud kurnatus ja vastuvõtlikkus infektsioonidele.

Mis põhjustab CLL-i, pole ammu teada. Erinevalt mõnest teisest vähiliigist ei esine geenimutatsioone. Ainult ühel CLL-i alamtüübil on muutunud B-raku retseptori signaalirajad, mis on immuunsüsteemis oluline retseptor. Pikka aega on kahtlustatud, et DNA vähesed epigeneetilised signaalid võivad muutuda ja on osaliselt vastutavad verevähi tekkimisel. Need epigeneetilised signaalid on näiteks väikesed keemilised rühmad pöörduvalt seotud DNA-ga või DNA-d siduvate valkudega (histoonid) (näiteks metüül- või atsetüülrühmade kaudu). Need võivad aidata DNA teatud piirkondi sisse või välja lülitada ilma DNA enda muutmata, aktiveerides või deaktiveerides seega geene. Kui nendes epigeneetilistes signaalides ilmnevad vead, ei saa geene õigesti lugeda või nende funktsioon on pärsitud. Haigarakud ei hävita siis enam ennast näiteks või lülitatakse välja geenid, mis tegelikult peaksid takistama vähi teket.

CLL-is on haigetel rakkudel sageli massiliselt reguleerimata geeniaktiivsus. Nende DNA on tavaliselt vähem metüleeritud kui tervetes rakkudes. See on pannud teadlasi pikka aega kahtlustama, et epigeneetikal on verevähi tekkes määrav roll. Kuid epigeneetiliste muutuste kohta ei olnud üksikasjalikku teavet enne uurimisrühma uurimist, mida juhtisid Daniel Mertens ja Karsten Rippe Saksamaa Heidelbergi vähiuuringute keskusest ja nende kolleegid üle kogu Saksamaa. Mais 2019 avaldasid nad ajakirjas Molecular Systems Biology ulatusliku artikli epigeneetika kohta.

Eesmärkide seadmine

Uurimisprojekti eesmärk oli kaardistada epigeneetilised muutused CLL-rakkudes. Teadlased loodavad, et suudavad tuvastada KLL päritolu ja leida narkootikumidele uusi sihtmärke.

metoodika

Uuringu osana analüüsisid teadlased võrdlusrühmana 23 CLL-i patsiendi proove ja seitsmeteistkümne prooviandmebaasi valimit sama vanade tervetelt vabatahtlikelt, kellel polnud pahaloomulised B-rakud. Kõik proovid olid patsientidelt, keda varem ei olnud CLL-i ravitud. CD19-positiivsete B-rakkude geneetiline teave ekstraheeriti proovidest, eeltöödeldi ja analüüsiti erinevate meetoditega. Keskenduti genoomi sekveneerimisele, DNA metüleerimisele, histooni modifikatsioonidele, nukleosoomide asenditele, spetsiifiliste transkriptsioonifaktorite motiividele nagu EBF1 ja CTCF ning B-rakkude transkriptoomile. Andmeid analüüsiti arvuti abil metüülimiskaardi loomiseks. Need on kättesaadavad Euroopa genoomi-fenoomiarhiivis registreerimisnumbri EGAS00001002518 all.

Tulemused

CLL-i patsientide proovides leidsid teadlased epigeneetilistes signaalides olulisi muutusi võrreldes tervisliku võrdlusrühma proovidega. "Meie analüüs on näidanud, et CLL-spetsiifiliste transkriptoomide massilised muutused võivad olla tingitud reguleerimata kromatiini omadustest ja transkriptsioonifaktorite võrgu muutunud aktiivsusest mikro-ümbritsevate signaaliradade all olevates piirkondades," kirjutavad teadlased oma töös.

Näiteks histoonid deatsetüüliti järjest enam. Pool genoomist oli osaliselt demetüleeritud, mis võib olla põhjustatud transkriptsioonifaktorist CTCF. Histooni metüleerimine CLL-rakkudes näitas muutusi ka näiteks H3K4me3 jaotuses - epigeneetilises keemilises modifikatsioonis, mis aitab reguleerida geenide aktiivsust. Muudeti ka promootorpiirkondi: CLL-rakkudes suurendati nukleosoomide arvu. Teadlased leidsid promootorpiirkondades ka rohkem nukleosoome kui võrdlusrühmas; võimendaja piirkonnad olid aktiivsed erinevatel viisidel, kaasa arvatud need võimenduspiirkonnad, mis on seotud sihtgeenidega.

Järeldus

Oma uuringutega on teadlastel õnnestunud CLL-i põhjust veelgi lõhkuda. "Oma praeguses uuringus lõime peaaegu täieliku kaardi kõige olulisematest epigeneetilistest signaalidest, mida krooniliste lümfotsütaarse leukeemia (CLL) korral tervete rakkudega võrreldes muudetakse," selgitab Karsten Rippe. See on oluline ravimite uute sihtmärkide leidmiseks ja paremaks ennustamiseks individuaalse KLL-haiguse kujunemise kohta. Järgmises etapis soovivad teadlased välja selgitada, kuidas ravimid mõjutavad raku epigeneetilist programmi ja kuidas on võimalik ennustada ravi edukust epigeneetiliste signaalide uurimise abil.

!-- GDPR -->