Uued sammud isikupärastatud vähiravimi suunas

Immunoteraapia ja seeläbi isikupärastatud vähiteraapia sisenemine kliinilisse praktikasse on onkoloogias viimasel ajal oluline uus areng. Paljud varasemad vähihaiguste geneetilised analüüsid kui immunoteraapia on keskendunud DNA-le. Šveitsi teadlaste meeskond on nüüd RNA tasemel muudatusi üksikasjalikumalt uurinud [1].

Analüüsiti vähi genoomi atlase RNA andmeid

Selleks analüüsisid teadlased üle 8700 vähihaige RNA järjestusi. Andmed pärinevad Ameerika vähi genoomi atlasest. See on vähimeditsiinis kogutud suurim geneetiline teave, mis sisaldab mitme tuhande vähihaige kasvajarakkude geneetilist teavet kokku 33 erineva vähiüksuse kohta.

Alternatiivsed splaissingud ja neoantigeenid

Geeniekspressiooni kontekstis rakendatakse rakus DNA-s sisalduvat geneetilist teavet. Geeniekspressiooni üks etappidest on transkriptsioon, kus RNA sünteesitakse DNA koopiana. Enne RNA põhjal valkude loomist toimuvad erinevad protsessid. Üks neist protsessidest on splaissimine, mille käigus ensüümid eemaldavad RNA molekuli sektsioonid ja panevad selle uuesti kokku.

Splaissimine ja sellest tulenev RNA molekul võivad toimuda erinevates variantides, seda nimetatakse alternatiivseks splaissimiseks. Selle järgi võib RNA molekul geeni koopiana pakkuda erinevate valkude kavandit. Selle protsessi käigus võivad tekkida nn neoantigeenid - äsja tekkivad antigeenid.

Tulemused

Teadlased analüüsisid vähi genoomi atlase andmeid kasvajaspetsiifilise alternatiivse splaissingu kohta. Seda tehes leidsid nad kümneid tuhandeid seni tundmatuid alternatiivse splaissingu variante, mis esinevad ikka ja jälle paljudel vähihaigetel.

André Kahles, üks Šveitsi Zürichi föderaalse tehnoloogiainstituudi uuringu kahest esimesest autorist [2], ütles: „Molekulaarsel tasandil pole muutused ainult üksikud DNA mutatsioonid, nagu juba ammu teada on, vaid ka suures osas RNA erineva splaissingu kohta, nagu suutsime oma põhjalikus analüüsis näidata. "

Alternatiivne splaissing on kasvajakoes rohkem väljendunud

Teine tulemus on see, et alternatiivne splaissing on kasvajakoes palju tugevam kui terves kehakoes. Kopsude adenokartsinoomi korral toimub alternatiivne splaissing 30% sagedamini võrreldes terve koega. Alternatiivse splaissingu prognoosiväärtus on juba näidatud järgmiste vähiüksuste puhul:

  • Mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC)
  • Munasarjavähk
  • Rinnavähk
  • Glioblastoom
  • Uveal melanoom.

Mutatsioonid võivad eelistada alternatiivset splaissingut

Teadlased suutsid tuvastada ka neli geeni, mille mutatsioon soodustab alternatiivse splaissingu esinemist.

Isikupärastatud immunoteraapia lähtepunkt

Teadlaste sõnul ei põhjustanud äsja avastatud molekulaarsed muutused tingimata vähirakkudes funktsionaalseid muutusi. Kuid molekulaarsed erinevused on ravi lähtepunkt. Äsja avastatud alternatiivse splaissingu variandid toovad kaasa valgu muutused, mis toimivad neoantigeenidena ja võivad seega olla kasvajaspetsiifilised äratundmistunnused.

Uuring näitab, et kuni 75% uuritud vähiüksustest on tunnused, mis võiksid olla potentsiaalne lähtepunkt immunoteraapia väljatöötamisel.

Järeldus

Teadlased järeldavad, et uuring näitab, mil määral alternatiivne kasvajate splaissing põhjustab vähispetsiifilisi RNA muutusi. Need muutused on aluseks kasvajaspetsiifiliste valkude väljatöötamisele ja võivad olla lähtepunktiks uutele isikupärastatud immunoteraapiatele, näiteks CAR-T-rakuteraapiale või individualiseeritud vähivaktsiinidele.

!-- GDPR -->