Senolüütikumid aitavad idiopaatilise kopsufibroosi korral

taust

IPF (idiopaatiline kopsufibroos) on progresseeruv, surmaga lõppev haigus, mis suureneb vanusega. Arvatakse, et raku vananemine on haiguse peamine mehhanism.

Rakulise vananemise korral on rakud mitteproliferatiivses seisundis, mis võib hõlmata vananemisega seotud sekretoorset fenotüüpi (SASP). Täheldatakse tsütokiine, kemokine, profibrootilisi tegureid, maatriksi metalloproteesid, tüve- ja / või eellasrakkude talitlushäireid põhjustavaid tegureid ning kasvufaktoreid, millel on ebasoodne mõju kohalikule ja süsteemsele keskkonnale.

Põlevad rakud ja SASP võivad soodustada üha põletikueelsemat fibrootilist vastust, põhjustades patoloogilisi muutusi kopsudes ja tõsist funktsionaalset halvenemist. Hiire mudelis leevendatakse IPF-ga seotud düsfunktsioone vananevate rakkude selektiivse ablatsiooni abil, kasutades dasatiniibi pluss kvertsetiini (DQ).

Eesmärkide seadmine

Jamie Justice'i juhitud teadlaste rühm USA-s Winston-Salemis asuvast Wake Metsa meditsiinikoolist viis kliinilise pilootuuringu läbi kahes keskuses, et teha kindlaks võimalike mõõtmisparameetrite teostatavus, aktsepteerimine, parim metoodika ja omadused. tulemused pärast senolüütiku manustamist Kombinatsiooni hindamiseks [1].

metoodika

Avatud uuringu osana said IPF-iga osalejad DQ vahelduva suukaudse annuse (D: 100 mg / päevas, Q: 1250 mg / päevas) kolmel päeval nädalas kokku kolme nädala jooksul.

Esmased tulemusnäitajad olid retentsioonimäärad ja planeeritud kliiniliste hindamiste lõpuleviimise määr. Sekundaarsed tulemusnäitajad olid ohutus ja funktsionaalsete parameetrite muutused ning teatatud tervislik seisund. Uurimuslikult uuriti funktsionaalsete parameetrite ja SASP vahelisi seoseid.

Tulemused

Uuringusse kaasati 14 stabiilse IPF-iga patsienti. Retentsioonimäär oli 100% ilma DQ manustamist katkestamata. 14 osalejast 13 lõpetasid kavandatud kliinilised hindamised. Teatati ühest tõsisest kõrvaltoimest. Muud kõrvaltoimed olid peamiselt vähese kuni keskmise raskusastmega, kõige sagedasemad olid hingamisteede sümptomid (kokku = 16 juhtumit), nahaärritus / verevalumid (n = 14) ja seedetrakti ebamugavustunne (n = 12).

Füüsiline funktsioon, mida hinnatakse 6-minutilise jalutuskäigu, 4-meetrise kõndimiskiiruse ja püstijalatesti põhjal (see määrab, kui sageli võib patsient 30 sekundi jooksul tavapärasel kõrgusel toolilt tõusta ja istuda) uuesti alla ilma toetavaid käsi maha istumata) paranes märkimisväärselt ja kliiniliselt oluliselt (p <0,05).Kopsufunktsioon, kliiniline keemia, nõrkusindeks (FI-LAB) ja teatatud tervislik seisund ei muutunud.

Andmed DQ mõju kohta ringlevatele SASP teguritele olid veenvad. Siiski täheldati seoseid funktsiooni muutuse ja SASP-ga seotud maatriksi ümberkujundavate valkude, mikroRNA-de ja põletikueelsete tsütokiinide muutuse vahel (23 48-st markerist r ≥0,50).

Järeldus

Teadlased näitasid oma pilootuuringus, milles esmakordselt kasutati senolüütikume IPF-ga patsientidel, et sellised uuringud on teostatavad. Andmed annavad esialgseid märke selle kohta, et senolüütikumid võivad vähendada IPF-i füüsilist düsfunktsiooni. Autoreid soovitatakse peadirektoraati uurida suuremates randomiseeritud kontrollitud uuringutes vananemisega seotud haigustega.

Uuringut toetasid mitmed mitteärilised ja avalikud rahastajad. See on registreeritud saidil ClinicalTrials.gov numbri NCT02874989 all.