Punane käsikiri fluoropürimidiinidel

Kokkuvõte

Osalise või täieliku dihüdropürimidiindehüdrogenaasi puudulikkusega (DPD defitsiidiga) patsientidel on suurenenud tõsise toksilisuse oht, kui neid ravitakse fluoropürimidiinide, sealhulgas 5-fluorouratsiili (5-FU) ning selle eelravimite kapetsitabiini ja tegafuuriga.

Seetõttu tuleb järgida järgmisi juhiseid:

  • Enne ravi alustamist fluoropürimidiinidega tuleb fenotüüp ja / või genotüüp kindlaks määrata.
  • 5-FU, kapetsitabiini või tegafuuri sisaldavate ravimitega ravi on vastunäidustatud teadaoleva täieliku DPD puudulikkusega patsientidel.
  • Osalise DPD puudulikkusega patsientidel tuleb kaaluda vähendatud algannust.
  • Patsientidel, kes saavad pidevat 5-fluorouratsiili infusiooni, võib 5-fluorouratsiili terapeutiline ravimi jälgimine (TDM) parandada kliinilisi tulemusi.

Julgeolekuprobleemi taust

Fluoropürimidiinid kuuluvad tsütostaatikumide toimeainete rühma ja on saadaval erinevates ravimvormides:

  • Parenteraalne 5-FU: suure hulga pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas käärsoole-, kõhunäärme-, mao-, rinna-, pea- ja kaelavähi standardravi komponent, mida kasutatakse enamasti koos teiste vähivastaste ravimitega;
  • Kapetsitabiin: 5-FU suukaudne eelravim, mis on näidustatud käärsoole-, mao- ja rinnavähi raviks;
  • Tegafur: 5-FU suukaudne eelravim, saadaval kombineerituna kahe 5-FU metabolismi modulaatori, gimeratsiili ja oteratsiiliga, mida kasutatakse maovähi raviks.

DPD farmakoloogia

Dihüdropürimidiindehüdrogenaas (DPD) on kiirust piirav ensüüm 5-FU katabolismis.DPD aktiivsus varieerub suuresti, täielik DPD puudus on haruldane (0,01-0,5% kaukaaslastest). Ligikaudu 3–9% Kaukaasia elanikkonnast mõjutab osaline DPD puudulikkus.

DPD ensüümi funktsiooni kahjustus suurendab 5-FU või selle eelravimitega ravitud patsientidel raske või eluohtliku toksilisuse riski. Hoolimata DPD defitsiidi negatiivsetest testitulemustest võib tõsine toksilisus siiski esineda.

Turvalisuse probleemid

Ravi puhul on järgmised ohutusprobleemid:

  • Täieliku DPD puudulikkusega patsientidel on suur eluohtliku või surmaga lõppeva toksilisuse oht ja neid ei tohiks fluoropürimidiinidega ravida.
  • Osalise DPD puudulikkusega patsientidel on suurem tõsise ja potentsiaalselt eluohtliku toksilisuse oht. Raske toksilisuse riski piiramiseks tuleks kaaluda vähendatud algannust. Järgnevaid annuseid saab suurendada tõsise toksilisuse puudumisel, kuna vähendatud annuse efektiivsust pole tõestatud.

soovitused

Enne ravi alustamist kontrollige DPD aktiivsust

Patsientide tuvastamiseks, kellel on tõsise toksilisuse oht, hoolimata optimaalse testimise metoodika ebakindlusest, on enne ravi alustamist soovitatav testida DPD puudulikkust.

Nii DPD-d kodeeriva geeni (DPYD) genotüpiseerimine kui ka fenotüpiseerimine uratsiili taseme mõõtmisega veres on vastuvõetavad meetodid.

Genotüüpimine

Neli DPYD genotüübi varianti (c.1905 + 1G> A, c.1679T> G, c.2846A> T ja c.1236G> A / HapB3) on seotud raske toksilisuse suurenenud riskiga.

Muud DPYD genotüübi haruldased variandid võivad olla seotud ka raske toksilisuse suurenenud riskiga.

Fenotüüpimine

DPD defitsiiti seostatakse uratsiili taseme tõusuga plasmas enne ravi algust. Uratsiili sisaldus veres ≥ 16 ng / ml ja <150 ng / ml on osalise DPD defitsiidi näitaja, samas kui uratsiili sisaldus veres ≥ 150 ng / ml on DPD täieliku puudulikkuse näitaja.

Ravitoime jälgimine

Enne ravi võib 5-FU TDM lisaks DPD testimisele parandada kliinilisi tulemusi patsientidel, keda ravitakse pidevalt intravenoosselt 5-FU-ga.
Sihtotstarbeline AUC peaks olema vahemikus 20 kuni 30 mg x h / l.

Ravimi kõrvaltoimetest teatamine

Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist arvatavatest kõrvaltoimetest asjakohasele loa omanikule või nende esindajale. Alternatiivina võib kahjulikest mõjudest teatada ka Föderaalsele Narkootikumide ja Meditsiiniseadmete Instituudile (BfArM).

!-- GDPR -->