DMARDid

rakendus

Haigust modifitseerivaid antireumaatilisi ravimeid (DMARD-id) kasutatakse põhiliste ravimitena krooniliste põletikuliste reumaatiliste haiguste (eriti reumatoidartriidi, RA) valdkonnas. Neid ei kasutata degeneratiivsete reumaatiliste haiguste, nagu artroos, korral.

Vastavalt Saksa Reumatoloogia Seltsi e.V. juhistele S1 tuleb peaaegu kõiki RA-ga patsiente kohe pärast diagnoosimist ravida klassikaliste DMARD-idega, kuna see võib kiiresti saavutada remissiooni või olulise osa haiguse väga madalast aktiivsusest.

DMARDide valuvaigistava toime puudumise tõttu on soovitatav kasutada kombinatsiooni mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega MSPVA-de/MSPVA-dega. Kui DMARD-i kombineeritud ravi ei suru haiguse aktiivsust 12 nädala jooksul piisavalt alla või kui prognostilised tegurid on esialgu halvad (reumatoidfaktori/ACPA väga positiivsed väärtused [tsitrulliinitud peptiidide vastased antikehad], kõrge haiguse aktiivsus, varajased erosioonid), on bioloogiline ravi. soovitatav .

toimemehhanism

Igal DMARD-il on spetsiifiline toimemehhanism, mis lõppkokkuvõttes häirib põletikulise kaskaadi kriitilisi signalisatsiooniteid.Näiteks stimuleerib metotreksaat adenosiini vabanemist fibroblastidest, vähendab neutrofiilide adhesiooni, inhibeerib leukotrieen B4 sünteesi neutrofiilide poolt, pärsib lokaalset IL-1 tootmist, vähendab IL-6 ja IL-8 kontsentratsiooni, pärsib rakuvahendatud immuunsust ja pärsib sünoviaalse kollagenaasi geeni väljendus.

Teised selle klassi ravimid inhibeerivad lümfotsüütide proliferatsiooni või põhjustavad lümfotsüütide düsfunktsiooni. Leflunomiid inhibeerib dihüdroorotaatdehüdrogenaasi, mis põhjustab pürimidiini sünteesi pärssimist ja seega blokeerib lümfotsüütide proliferatsiooni. Sulfasalasiin vahendab selle põletikuvastast toimet, vältides oksüdatiivseid, nitratiivseid ja nitroseerivaid kahjustusi. Seevastu hüdroksüklorokviin on väga kerge immunomoduleeriv aine, mis inhibeerib rakusisest teemaksutaolist retseptorit TLR9.

Bioloogiad on oma toimeviisilt väga selektiivsed. Bioloogiliste ravimite üldised mõjud hõlmavad järgmist:

  1. tsütokiinide funktsiooni või tootmise häirimine
  2. T-rakkude aktivatsiooni pärssimine
  3. B-rakkude vähenemine või
  4. B-rakke aktiveerivate tegurite pärssimine

kõrvalmõjud

Kõrvaltoimed erinevad sõltuvalt kasutatavast toimeainest ja neid saab lugeda vastava toimeaine profiilist.

Kuigi enamik tavalisi DMARD-e põhjustab sarnaseid kõrvaltoimeid, on mõned toimed, mis on ravimispetsiifilised. Hüdroksüklorokviin on selles osas ainulaadne, kuna sellel on kõigi tavapäraste DMARDide parim ohutusprofiil. Nendega võrreldes ei suurenda hüdroksüklorokviin tõsiste infektsioonide riski ega põhjusta hepatotoksilisust ega neerufunktsiooni häireid. Hüdroksüklorokiini sagedased kõrvaltoimed on lööve ja kõhulahtisus. Hüdroksüklorokiini haruldane, kuid oluline kõrvaltoime on retinopaatia/makulopaatia, mis tekib suuremate kumulatiivsete annuste korral.

Hüdroksüklorokiini makulopaatia riskitegurid hõlmavad annuseid, mis on suuremad kui 5 mg/kg/päevas, rohkem kui 5 aastat kestnud ravi, vanuse suurenemist ja kroonilist neeruhaigust. Hüdroksüklorokviini saavatel patsientidel soovitatakse perioodiliselt läbida oftalmoloogiline uuring silma koherentsustomograafiaga.

Metotreksaat, leflunomiid ja sulfasalasiin on oma kõrvaltoimete profiililt sarnased. Seedetrakti häired (iiveldus, kõhuvalu, kõhulahtisus), lööve/allergiline reaktsioon, luuüdi supressioon, hepatotoksilisus ja tõsiste infektsioonide suurem esinemissagedus on kõigi nende ravimite sagedased kõrvalnähud. Nii metotreksaat kui ka leflunomiid võivad põhjustada alopeetsiat. Muud metotreksaadi kõrvaltoimed on interstitsiaalne kopsuhaigus, foolhappe puudulikkus ja maksatsirroos. Leflunomiid võib põhjustada hüpertensiooni, perifeerset neuropaatiat ja kehakaalu langust. Sulfasalasiinraviga kaasneb väga suur risk seedetrakti sümptomite tekkeks ja harva võib see põhjustada ka DRESSi sündroomi.

Kõigi bioloogiliste DMARDide kõige murettekitavam kõrvalmõju on tavaliste ja tõsiste infektsioonide, sealhulgas bakteriaalsete, seen- ja viirusnakkuste suurenenud risk. Samuti võib esineda tuberkuloosi, vöötohatise ja B/C-hepatiidi taasaktiveerumine. Bioloogiliste DMARD-idega on harvadel juhtudel teatatud luuüdi supressioonist ja hepatotoksilisusest.

TNFα antagonistid võivad põhjustada raske südame paispuudulikkuse, ravimitest põhjustatud luupuse ja demüeliniseeriva kesknärvisüsteemi (KNS) häirete ägenemist. Lisaks on TNFα antagonistide kasutamisega seostatud lümfoomi ja mittemelanoomseid nahavähki.

IL-6 inhibiitorid ja JAK inhibiitorid võivad põhjustada hüperlipideemiat, maksafunktsiooni testide tõusu ja pantsütopeeniat.Abatatseptravi tagajärjel on teatatud kroonilise obstruktiivse kopsuhaiguse süvenemisest. IL-17 inhibiitorid võivad põhjustada/süvendada põletikulist soolehaigust. Rituksimabiga ravitud patsientidel on teatatud progresseeruvast multifokaalsest leukoentsefalopaatiast.

interaktsioonid

Lisaks DMARD-ide kasutamisele nõuab krooniliste põletikuliste reumaatiliste haiguste ravi glükokortikoidide (sillaravi kuni DMARD-ide jõustumiseni) ja MSPVA-de (sümptomaatiline valuvaigistav) manustamist. Oluline on märkida, et glükokortikoidide ja mittesteroidsete põletikuvastaste ravimite samaaegsel manustamisel suureneb oluliselt seedetrakti verejooksu oht. Kui kombinatsioon on vältimatu, on profülaktikaks soovitatav kasutada prootonpumba inhibiitorit (PPI).

Samuti tuleks vältida MTX paralleelset manustamist mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega, kuna see kombinatsioon põhjustab MTX eritumise vähenemist. Järelikult suureneb MTX plasmakontsentratsioon ja sellega kaasneb ka kõrvaltoimete oht.

Konkreetseid koostoimeid saab lugeda vastava toimeaine profiilist.

vastunäidustused

DMARD-e, eriti bioloogilisi DMARD-e, ei tohi kasutada aktiivse infektsiooniga, luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia või immuunpuudulikkuse sündroomiga patsientidel. Raske maksahaigusega patsientidel tuleb vältida metotreksaadi ja leflunomiidi kasutamist.

Vastunäidustused erinevad aga olenevalt kasutatavast toimeainest ja neid saab vaadata vastavast toimeaineprofiilist.

rasedus ja rinnaga toitmise periood

Metotreksaat ja leflunomiid on nende teratogeense toime tõttu vastunäidustatud raseduse ja imetamise ajal. Sulfasalasiin võib põhjustada imikul kollatõbe, eriti kui seda kasutatakse raseduse kolmandal trimestril.

Bioloogiliste DMARDide ohutusandmed raseduse ajal on piiratud. Kõigist bioloogilistest ravimitest on aga tsertolisumab ainuke, mis suurema molekuli suuruse tõttu platsentat ei läbi ja seda peetakse raseduse ajal suhteliselt ohutumaks.

aktiivsed koostisosad

DMARDide all mõistetakse erinevaid toimeaineid, millel on erinev, kuid peamiselt immunomoduleeriv ja põletikuvastane toime, mida võib jagada järgmiselt:

Tavalised sünteetilised DMARD-id (tavapärased sünteetilised, csDMARD-id)

  • Metotreksaat (MTX) on reumatoidartriidi standardne põhiravi
  • leflunomiid
  • sulfasalasiin
  • Hüdroksüklorokviin

Sihitud sünteetilised DMARD-id (tsDMARD-id)

  • JAK inhibiitorid nagu tofatsitiniib või baritsitiniib

Bioloogilised DMARDid (bDMARDid)

  • TNFα antagonistid, nagu etanertsept (lahustuv TNF-retseptor, mis seob vaba TNFα-d), infliksimab, adalimumab, golimumab (monoklonaalsed antikehad, mis seovad vaba ja membraaniga seotud TNFα-d)
  • Certolizumab-pegool (TNFα-vastane monoklonaalne antikeha Fab fragment)
  • Monoklonaalsete TNFα inhibiitorite toime avaldub 2–3 nädala pärast ja seda saab kontrollida 8–12 nädala pärast.

Anti-IL6 retseptori antikehad

  • totsilizumab või sarilumab
  • Mõju ilmneb 4–6 nädala pärast ja seda saab hinnata 12 nädala pärast.
  • Totsilizumab võib põhjustada muutusi verepildis ja maksafunktsiooni väärtustes, millest mõned on rasked. Trombotsütopeenia (50–100 rakku x 103/µl ja neutrotsütopeenia (neutrofiilide arv 0,5–3–5 korda kontrollväärtusest) korral tuleb ravi totsilizumabiga katkestada; taandarengu korral vähendada annust (4 mg / µl). kg kehakaalu) võib ette võtta.
  • Interleukiin-6 blokaad pärsib ka C-reaktiivse valgu moodustumist maksas, mistõttu on ägeda infektsiooni korral sageli vaid väike CRP tõus, mis ei peegelda adekvaatselt infektsiooni ulatust.
  • Totsilizumab võib suurendada tsütokroom P450 tootmist, mistõttu võib osutuda vajalikuks individuaalselt kohandada ensüümi kaudu metaboliseeruvate ravimite (nt atorvastatiin, kaltsiumikanali blokaatorid, teofülliin, kumariinid, fenütoiin, tsüklosporiin või bensodiasepiinid) annust.

CD20-vastased antikehad

  • rituksimab

Anti-IL1 retseptori antagonistid

  • anakinra

CTLA-4 IgG liitvalgud

  • Abatatsept (CTLA-4 on immuunvastuse oluline "kontrollpunkt", vt ka kontrollpunkti inhibiitorid)

Rakenduse märkused

  • Patsiente tuleb enne DMARD-ravi alustamist kontrollida B- ja C-hepatiidi suhtes ning enne ravi alustamist bioloogiliste DMARD-ravimitega on tungivalt soovitatav uurida tuberkuloosi.
  • Mõned ravimid on teratogeensed, samas kui teiste ravimite ohutust raseduse ajal ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu peavad fertiilses eas naised enne nende ravimite võtmist tegema rasedustesti. Lisaks peavad kõik fertiilses eas naised, kes kasutavad neid ravimeid (eriti metotreksaati või leflunomiidi), kasutama sobivat rasestumisvastast vahendit.
  • Müelosupressioon ja hepatotoksilisus on sagedamini ravi alguses, kuid võivad ilmneda ka igal ajal ravi ajal. Seetõttu on ravi alustamisel soovitatav sagedasem jälgimine ning harvem, kuid regulaarne jälgimine peaks jätkuma seni, kuni patsienti ravitakse DMARDidega.
  • Patsientidel, keda ravitakse selliste ravimitega nagu metotreksaat, leflunomiid, sulfasalasiin, totsilizumab, tofatsitiniib ja sarilumab, tuleb teha iga kuu alguses vähemalt 3 kuu jooksul ja seejärel iga 2–3 kuu järel täielikud verepildid ja maksafunktsiooni testid.
  • Patsientidel, keda ravitakse totsilizumabi, tofatsitiniibi ja sarilumabiga, tuleb lipiidide profiili jälgida algtasemel ja seejärel iga 3 kuu järel vähemalt 6 kuu jooksul ja seejärel iga 6 kuu järel.
  • Patsientidel, kes saavad mõnda bioloogilist DMARD-i, tuleb verepilti jälgida iga 6 kuu järel.
  • DMARD-ravi saavatel patsientidel on soovitatav neerufunktsiooni hoolikas jälgimine iga 3–6 kuu järel.
  • Hüdroksüklorokviini saavatel patsientidel on vaja põhjalikku oftalmoloogilist hindamist, sealhulgas nägemisvälja teste ja silma koherentsuse tomograafiat.

alternatiive

Krooniliste põletikuliste reumaatiliste haiguste ravi ei paku DMARDidele alternatiivi. Varajane ravi alustamine pärast diagnoosimist on haiguse progresseerumise edasilükkamiseks hädavajalik. Lisaks DMARD-idele kasutatakse sümptomaatiliseks valu leevendamiseks immunosupressiivseid ja põletikuvastaseid glükokortikoide ja MSPVA-sid.

!-- GDPR -->