Antidepressandid

rakendus

Esimene kliiniliselt oluline antidepressant avastati juhuslikult 1956. aastal. See oli tritsükliline antidepressant (TCA) imipramiin.1 Laboratoorsetes uuringutes ilmnes hiljem, et need ravimid suurendavad serotoniini ja norepinefriini sünaptilisi kontsentratsioone ning seetõttu eeldati, et need toimed on nende antidepressantide toime eest vastutavad. Aastakümneid hiljem töötati välja mitmeid antidepressante, mis väheste eranditega soodustavad monoamiini neurotransmissiooni.

Antidepressantide puhul on kirjeldatud järgmisi näidustusi:

  • Ärevus ja obsessiiv-kompulsiivsed häired
  • Paanikahood
  • traumajärgne stressihäire
  • unehäired
  • Võõrutussündroomid
  • premenstruaalne sündroom
  • söömishäire
  • krooniline valu

mõju

Üsna varakult tõdeti, et antidepressantide neurokeemiliste ja terapeutiliste mõjude ilmnemisel on väga erinevad ajaskaalad: monoamiini funktsiooni võimendamine mõne tunni jooksul pärast ravimi manustamist ja sümptomite kliiniline paranemine võtab sageli päevi kuni nädalaid. Uued uurimismeetodid püüavad seepärast otsesemalt haarata neurobioloogilisi protsesse, mis võiksid olla selle viivituse aluseks, lootuses, et suudetakse välja töötada kiiresti toimivad antidepressandid.

Neurokeemilised teooriad

Antidepressantide efektiivne latentsus viis teadlased uurima neuradaptiivseid muutusi, mis tekkisid päevadel ja nädalatel pärast antidepressantravi alustamist. Selle aluseks oli eeldus, et neurobioloogilised adaptiivsed muutused, mis korreleeruvad ajas ravivastuse ilmnemisega, on uute antidepressantide otsesem sihtmärk.

Neuroplastilisuse teooria

Neuronite funktsiooni reguleerivate molekulaarsete ja rakuliste radade selgitamisega on uuringud jõudnud edasi monoamiini neurotransmitterite retseptoritest kaugemale ja keskendunud rakusisestele signaalide kaskaadidele, geeniekspressioonile ja valgu translatsioonile kui antidepressantide toime kesksetele teguritele. Neuroplastilisuse uurimisel on siin suur tähtsus. Neuroplastilisus on fundamentaalne protsess, mis on õppimise ja mälu aluseks, aga ka närvisüsteemide võime neelata keskkonna stiimuleid ja nendega kohaneda ning seejärel arendada asjakohaseid adaptiivseid vastuseid tulevastele stiimulitele. On tõendeid selle kohta, et krooniline stress võib mõjutada sünaptilist plastilisust ja antidepressandid suudavad neid mõjusid neutraliseerida ja tagasi pöörata

Kõrvalmõjud

Antidepressantide efektiivsus areneb tavaliselt alles 2-6 nädala jooksul pärast allaneelamist, samal ajal kui võimalikud kõrvaltoimed ilmnevad juba ravi alguses. Sõltuvalt toimeainest on vastav kõrvaltoime profiil erinev, mille leiate vastavast tehnilisest teabest.

Koostoimed

Erinevate antidepressantide väljendunud heterogeensuse tõttu on koostoime profiil toimeainest sõltuvalt märkimisväärselt erinev. Selle leiate vastava ravimi spetsialiseeritud teabest.

Vastunäidustused

Sõltuvalt toimeainest on mitmesuguseid vastunäidustusi, mille leiate vastavasse spetsialisti infost.

Aktiivsed koostisosad

Tritsüklilised antidepressandid (TCA)

Pärast TCA-de antidepressandi toime avastamist muutus see ainete klass kiiresti depressiooni raviks kõige laialdasemalt kasutatavaks ravimirühmaks. Varsti töötati välja teised ravimid, mis inhibeerivad selektiivsemalt serotoniini ja norepinefriini tagasihaardet ning vähendavad seeläbi antikolinergilisi kõrvaltoimeid. TZA blokeerib muskariinse atsetüülkoliini ja histamiini retseptoreid, samuti α1-adrenoretseptoreid isegi terapeutilistes annustes ja põhjustab seetõttu kõrvaltoimeid, nagu suukuivus, kõhukinnisus, unehäired ja hüpotoonilised vereringehäired. Isegi väikesed üleannustused võivad olla kardiotoksilised ja põhjustada arütmiaid.

Selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI)

Seetõttu soovitavad riiklikud ja rahvusvahelised juhised esimese depressiooniravina kasutada selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid (SSRI-sid). SSRI-del, nagu tsitalopraam, estsitalopraam, fluoksetiin, fluvoksamiin ja paroksetiin, on terapeutiliste annuste korral selektiivne serotoniini tagasihaarde pärssiv toime.

Selektiivsed noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid

Teised selektiivsed monoamiini tagasihaarde inhibiitorid on selektiivsed noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI), näiteks z. B. reboksetiin. Mõnes metaanalüüsis näib reboksetiin olevat vähem efektiivne kui SSRI-d ja need tulemused võivad olla tingitud selle suhteliselt halvast talutavusest.

Selektiivsed noradrenaliini / dopamiini tagasihaarde inhibiitorid (SNDRI)

Teine toimeaine on bupropioon, mis pärsib noradrenaliini ja dopamiini tagasihaarde.

Selektiivsed serotoniini / norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SSNRI)

SSNRI nagu B. Venlafaksiinil, duloksetiinil ja milnatsipraanil on kahekordne toimemehhanism ja nad pärsivad neurotransmitterite serotoniini ja noradrenaliini omastamist.

Serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ja osaline agonism

Hiljutised arengud on viinud ravimiteni, mis blokeerivad serotoniini tagasihaarde, mõjutades samal ajal mitmesuguseid 5-hüdroksütrüptamiini (5-HT) retseptorite alatüüpe. Näiteks on vilasodoonil osaline agonistlik toime 5-HT1A retseptori suhtes, samas kui vortioksetiin seondub paljude teiste 5-HT retseptorite alamtüüpidega (5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT3 ja 5-HT7). Siiski pole päris selge, kas neil ravimitel on SSRI-de ees eeliseid.

Noradrenergilised ja spetsiifiliselt serotonergilised antidepressandid (NaSSA)

Samuti ei toimi mõned antidepressandid norepinefriini ja serotoniini tagasihaarde blokeerimisega. Selle näiteks on tetratsükliline ühend mirtasapiin, mis blokeerib a2 adrenoretseptoreid ja põhjustab seeläbi norepinefriini vabanemist. Mirtasapiin blokeerib ka 5-HT2A ja 5-HT2C retseptoreid ning suurendab seega kortepinefriini ja dopamiini vabanemist kortikaalsetes piirkondades.Toimeaine agomelatiini puhul on pakutud sarnast antagonistlikku toimet 5-HT2C retseptoritele. On küsitav, kas agomelatiin blokeerib kliinilistes annustes 5-HT2C retseptoreid.

Monoamiini oksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

MAO inhibeerivad monoamiini oksüdaasi ensüüme. Eristatakse monoamiini oksüdaasi-A (MAO-A) ja monoamiini oksüdaasi-B (MAO-B), mis lagundavad monoamiinid deaminatsiooni teel vastavateks aldehüüdideks, ammoniaagiks ja vesinikperoksiidiks. Nende ensüümide pärssimisega pärsitakse serotoniini, noradrenaliini ja dopamiini lagunemist. MAO inhibiitorid võib jagada selektiivseteks, mitteselektiivseteks ja pöörduvateks või pöördumatuteks inhibiitoriteks.
MAOI-de näited on:

  • Mitteselektiivsed pöördumatud MAOI-d nt. B. tranüültsüpromiin.
  • Selektiivsed pöördumatud MAO-B inhibiitorid, nt. B. selegiliin ja rasagiliin
  • Selektiivne pöörduv MAO-A inhibiitor nt. B. Moklobemiid

Fütofarmatseutilised ravimid

Naistepuna (Hypericum perforatum) ekstraktid on kliinilistes uuringutes osutunud efektiivseks kerge kuni mõõduka depressiooni ravis. Nende kasutamine on mõttekas ennekõike seetõttu, et patsientide taimse päritoluga ravimite inhibeerimise künnis näib olevat madalam kui sünteetiliste toimeainete suhtes.

Kiire toimega antidepressandid

On tõestatud, et anesteetikumi ketamiini, mittekonkureeriva NMDA antagonisti (N-metüül-D-aspartaat) ühekordne annus tekitab tundide jooksul kiire antidepressandi. Toimeaine tekitab selle efekti isegi patsientidel, kes ei ole reageerinud kahele või enamale tüüpilisele antidepressandile (nt SSRI või SNRI). Ketamiin tekitab rakuvälise glutamaadi paradoksaalse suurenemise mediaalses prefrontaalses ajukoores ja viib aktiivsusest sõltuva BDNF-i vabanemiseni (ajust pärinev neurotroofne faktor, närvi kasvufaktor), mis võib olla kiire sünaptogeense reaktsiooni põhjus.
Aktiivsusest sõltuv BDNF-i vabanemine eristab ketamiini tüüpilistest antidepressantidest, mis ainult aeglaselt suurendavad BDNF-i ekspressiooni, kuid mitte BDNF-i vabanemist.

USA-s on esketamiini sisaldav ninasprei heaks kiidetud raske depressiooni raviks koos SSRI või SNRI-ga alates 2019. aasta märtsist, kui patsiendid ei ole praeguses episoodis reageerinud vähemalt kahele erinevale antidepressandi ravile.